RESTRICŢIA DE CREŞTERE INTRAUTERINĂ

1. DEFINIŢIE, CLASIFICARE

1.1 SGA

Un făt este considerat a fi mic pentru vârsta gestaţională (SGA) atunci când dimensiunea sa (la evaluarea biometrică) scade sub un prag predefinit pentru vârsta sa gestațională. Cea mai comună definiție a SGA este sub a 10-a percentilă din greutatea fetală estimată (EFW) sau din circumferinţa abdominală (CA), date cu intervalele de referință. Cu toate acestea, au fost descrise alte praguri, cum ar fi percentilele 5 și 3 (acestea din urmă aproximând la -2 deviaţii standard sau SD) sau un scor z de -21. Actualmente este un termen utilizat în mod obișnuit pentru greutate la naștere sub percentila 10 pentru vârsta gestaţională2.

1.2. Restricţia de creştere intrauterină (RCIU)

Există două fenotipuri principale ale RCIU (restricţie de creştere intrauterină), care diferă semnificativ în multe aspecte, cum ar fi prevalența, predicția ecografică în primul trimestru, vârsta gestațională la debut, modificările histopatologice placentare, severitatea bolii asociate materne, velocimetria Doppler și rezultatul perinatal1, 3-6. Există debut precoce și debut tardiv al RCIU, pe baza observației că un fenotip este mai frecvent în timpul gestației timpurii și al doilea aproape de termen1, 3-6. Cele două fenotipuri principale ale RCIU, precoce și tardivă, se caracterizează prin caracteristici clinice, ecografice și patologice diferite1.

Distincția dintre RCIU timpurie și tardivă se bazează de obicei pe un diagnostic înainte sau după vârsta gestațională de 32-34 săptămâni1. Deși evaluarea Doppler a arterelor uterine (AU) pare să discrimineze mai bine decât vârsta gestațională între cele două fenotipuri ale RCIU în ceea ce privește asocierea lor cu preeclampsia și rezultatul perinatal advers1, 3, 4, vârsta gestațională de 32 săptămâni pare a fi optimă pentru diagnosticul diferenţial și oferă o limită de clasificare rezonabilă a celor două fenotipuri ale RCIU1, 4. Prin urmare, acest prag de vârstă gestațională este, în mare parte, convenit ca principalul criteriu de diferențiere între RCIU  timpurie și târzie și este utilizat pentru a distinge între RCIU cu debut precoce și tardiv1, 7.

Definiția RCIU variază între diferite orientări și grupuri1, 8. Criteriile Delphi propuse printr-un acord internațional reprezintă cea mai recunoscută definiție a RCIU1, 7. Într-un studiu recent de validare, performanța acestor criterii a fost comparată cu cea a unei definiții RCIU a EFW <percentila 10, folosind creșterea standard Hadlock, în prezicerea rezultatului advers neonatal1, 9. Cohorta de studiu a cuprins o gamă largă de vârste gestaționale și cele două definiții au avut performanțe comparabile, deși criteriile Delphi au fost asociate cu o predicție îmbunătățită a rezultatului neonatal advers; în consecinţă se recomandă criteriile de consens Delphi pentru definirea RCIU1, 7.

Caracteristică1, 3-7	RCIU timpurie	RCIU târzie
Definiţie Principala provocare clinică Prevalenţă Vârsta gestaţională Ecografic Velocimetrie Doppler PBF Afecţiuni hipertensive ale sarcinii Aspecte histopathologice placentare Mortalitate perinatală Status cardiovascular hemodinamic matern	Vârstă gestaţională < 32 de săptămâni, în absenţa anomaliilor congenitale CA sau EFW < percentila 3 sau CA sau EFW < percentila 10 + IP AU > percentia 95 şi/sau IP AO > percentia 95 Managementul 30% <32săptămâni Fătul poate fi foarte mic Modificări Doppler care includ artera ombilicală, ACM şi ductul venos Poate fi anormal Frecvente Implantare placentară deficitară, anormalităţi ale arterelor spiralate, malperfuzie vasculară maternă Înaltă Debit cardiac scăzut, rezistenţă vasculară periferică crescută	Vârstă gestaţională ≥ 32 de săptămâni, în absenţa anomaliilor congenitale CA sau EFW < percentila 3 sau cel puţin 2 din 1. CA sau EFW < percentila 10 2. CA sau EFW în scădere cu cel puţin 2 cvartile (50 de percentile) 3. RCP < percentila 5 sau IP AO > percentia 95 Detecţia 70% ≥32 săptămâni Fătul nu este neapărat foarte mic Redistribuirea fluxului sanguin cerebral fetal Poate fi anormal Nu sunt frecvente Afectare placentară mai puţin specifică, în principal difuzie alterată Joasă Afectare cardiovasculară maternă mai puţin marcată

2. EPIDEMIOLOGIE

SGA a complică 4-8% din sarcinile din țările dezvoltate și până la 25% din sarcinile din țările în curs de dezvoltare10-12. 

3. ETIOPATOGENIE

Cauzele RCIU sunt cuprinse pe larg în trei categorii principale: materne, fetale și placentare13.

3.1 Secvenţa generală temporală Doppler şi biofizică în RCIU14:

- reducerea fluxului în vena ombilicală15

- indicii pe artera ombilicală (AO) cresc, cu scăderea fluxului diastolic prin creşterea rezistenţei în vasele placentare (30% din vilozităţi nefuncţionale)15

- indicii pe artera cerebrală medie (ACM) scad (efect de brain-sparing datorită hipoxiei pentru a creşte oxigenul disponibil16-21

- fluxul diastolic pe AO devine absent, apoi inversat (60-70% din vilozităţi nefuncţionale)15

- indicii pe ACM se normalizează sau devin anormal de mari prin scăderea fluxului diastolic datorită dispariţiei efectului de brain-sparing15

- odată cu alterarea funcţiei cardiace prin hipoxie cronică şi deficit nutriţional, se pot dezvolta fluxul telediastolic absent sau inversat pe ductul venos (DV; unda “a” absentă sau negativă) şi flux pulsatil în vena ombilicală, aceste modificări fiind adesea antefinem (acidemie şi moarte; fiecare zi în plus cu aceste modificări pe DV dublează riscul de deces fetal intrauterin, iar supravieţuirea mai mult de o săptămână este improbabilă)22, 23.

Această secvenţă nu este întotdeauna parcursă antepartum deoarece unele modificări Doppler se instalează lent, nu apar deloc sau parcurg alte căi patogenetice24, 25.

Secvenţa menţionată se derulează cel mai frecvent când RCIU şi modificările Doppler apar în trimestrul II, iar indicii se înrăutăţesc în primele 2 săptămâmi de monitorizare25.

Spre sfârşitul secvenţei, modificările biofizice devin decelabile: testul non-stres devine non-reactiv, profilul biofizic (PBF) scade, iar deceleraţiile tardive pot acompania contracţiile; modificările Doppler şi ale PBF pot apărea independent în RCIU, cu rezultate discordante între cele două26.

3.2 Factorii materni

Mai mulți factori demografici materni au fost asociați cu RCIU.

-Femeile aflate la vârsta reproductivă extremă, în special la vârsta maternă tânără, prezintă un risc crescut de RCIU27-29.

-Vârsta maternă avansată a fost asociată cu greutatea redusă la naștere27, 28. Contrar acestei ipoteze, nu a fost găsită o asociere între vârsta maternă și greutatea mică la naștere și a raportat un efect independent al factorilor sociali, cum ar fi etnia, starea sărăciei, vârsta la menarhă, înălțimea maternă, creșterea netă în greutate maternă și fumatul în timpul sarcinii, asupra greutății la naștere la adolescent mame29.

-Rasa maternă

-Status socio-economic mai scăzut

-Ţările în curs de dezvoltare au factori de risc în plus pentru RCIU30. Femeile cu statut socioeconomic mai scăzut și cele care trăiesc în țările în curs de dezvoltare au în mod obișnuit o stare nutrițională slabă, anemie maternă și o situaţie de îngrijire prenatală precară și abuz de substanțe, care afectează creșterea fetală.

-Greutatea maternă la naștere30;

-Greutate scăzută înainte de sarcină şi creșterea slabă în greutate în timpul sarcinii sunt asociate pozitiv cu creșterea frecvenţei RCIU30, 31.

-Nu este clar dacă aportul caloric generalizat sau deficiențele specifice de nutrienți (de exemplu acizi graşi, zinc, folat) duc la RCIU32. Datele asediului Leningradului în timpul celui de-al doilea război mondial31 și ale foametei olandeze33 au raportat că aportul matern trebuie redus la sub 1.500 kilocalorii pe zi înainte ca un efect măsurabil asupra greutății la naștere să devină evident.

-Femeile care locuiesc în zone de mare altitudine sunt expuse la hipoxie cronică, ceea ce duce la o greutate redusă la naștere33-35.

-Fumatul în timpul sarcinii este asociat cu un risc crescut de 3,5 ori de RCIU comparativ cu nefumătoarele. Până la 19% din greutatea redusă la naștere la termen (LBW) a fost atribuită fumatului în timpul sarcinii; în special în al treilea trimestru, este asociat cu o greutate mică la naștere36, 37. Încetarea fumatului în timpul sarcinii poate preveni 17% din nașterile LBW. Femeile sunt mai predispuse să renunțe în timpul sarcinii, prin urmare, femeile însărcinate trebuie încurajate să renunțe la fumat în orice moment al sarcinii și cât mai devreme posibil. Un studiu a arătat că greutatea la naștere a sugarilor născuți de femei care au renunțat la fumat înainte de 16 săptămâni de gestație a fost similară cu cea a feţilor născuți de femei care nu au fumat niciodată38.

-Cantitatea sigură de alcool în timpul sarcinii este necunoscută. Efectul asupra creșterii fetale și a vârstei gestaționale este legat de cantitatea de consum de alcool37. Sindromul de alcool fetal este frecvent asociat cu RCIU37.

-Utilizarea ilicită maternă a drogurilor a fost asociată cu o incidență tot mai mare a sugarilor SGA la mamele consumatoare de heroină39 și dependente de cocaină39, cu rate de până la 50% și, respectiv, 30%.

-Expunerea la diferite medicamente, cum ar fi warfarina, anticonvulsivantele, agenții antineoplazici și antagoniști ai acidului folic (cum ar fi trimetoprim-sulfametoxazolul, fenobarbitalul), poate duce la RCIU40.

-Un interval scurt între sarcini este asociat cu RCIU41.

-Tehnicele de reproducere artificială (ART) și infertilitatea sunt factori de risc independenți ai RCIU42.

-Există unele dovezi că superovulația poate afecta metilarea ADN-ului, provocând modificări de imprimare, care pot afecta creșterea și dezvoltarea fătului42.

-Feţii din sarcini monofetale care rezultă din fertilizarea in vitro (FIV) și superovulație fără reproducere asistată prezintă un risc mai mare pentru LBW și SGA în comparație cu lipsa tratamentului; cu toate acestea, nu există o astfel de asociere în sarcinile multiple42.

-Mai multe alte afecțiuni materne sunt asociate cu RCIU. Aceste cauze materne ale RCIU sunt în mod obișnuit legate de scăderea fluxului sanguin uteroplacentar, capacitatea redusă de transportare a oxigenului sau scăderea nutriției la făt13. Bolile sistemice materne includ: hipertensiune cronică, preeclampsia, diabetul zaharat (clasa 100, 500, E, F), insuficiență renală cronică; lupusul eritematos sistemic (LES), sindromul antifosfolipidic (SAFL; poate afecta microcirculația fetală și, prin urmare, scade perfuzia fetală, ducând la hipoxie și RCIU40, 43, 44, 10, hipoxemia maternă cronică datorată bolilor pulmonare (astm necontrolat, BPOC, fibroză chistică), boli cardiace (boli cardiace congenitale cianogene, insuficiența cardiacă cu clasa funcțională NYHA III sau IV), tulburări hematologice (anemie severă, anemie falciformă, beta-talasemie, boala hemoglobinei C; sunt asociate cu creșterea fetală diminuată)2, 10, 45, malnutriția maternă și afecțiunile gastro-intestinale (cum ar fi boala Crohn, colita ulcerativă și operația de by-pass gastro-intestinal; pot determina o greutate mai mică la naștere din cauza nutriției scăzute a fătului), deficiența sau restricțiile proteice pot fi asociate cu RCIU simetric.

-Alte cauze materne includ: factorul uterin (de exemplu, fibroame, anomalii muleriene)46, 47, boala parodontală maternă48, stări genetice, cum ar fi mutațiile genei angiotensinogenului.

-Istoricul anterior de SGA crește riscul de SGA recurent până la 25%49.

-Femeile care au fost SGA la naștere au o creștere dublă a riscului de restricție a creșterii fetale la descendenții lor49.

3.3 Factorii fetali

-Cauzele genetice pot contribui la 5-20% din RCIU, în special pentru feţii cu RCIU cu debut precoce. Cauza genetică include în plus diverse anomalii, cum ar fi anomalii cromozomiale, de exemplu trisomia 21, 18, 13 și 1345, 12. Dintre acestea, trisomia 18 este asociată cu RCIU mai severă în comparație cu trisomia 21 sau 13. Trisomia 13 este cunoscută ca fiind o anomalie cromozomială letală în starea nonmozaică; cu toate acestea, în prezența mozaicului, trisomia 16 poate duce la RCIU.

-Anomalii autosomale, inclusiv deleţia cromozomului 4 (sindromul Wolf-Hirschhorn), 5 (sindromul cri du chat), 13, 18 și modificările structurale de cromozom inelar, au fost toate asociate cu RCIU12, 50.

-Alte anomalii cromozomiale legate de RCIU includ disomia uniparentală a cromozomului 6, 14 și 1612.

-Anomalii ale cromozomilor sexuali, inclusiv ștergerea deleţia pe cromozomul 10, cele care au ca rezultat sindromul Turner (45XO), cromozomi suplimentari sau absenţi au fost, de asemenea, asociate cu RCIU12.

-Tulburări genetice diverse, cum ar fi sindromul Cornelia de Lange, sindromul Russell Silver, anemia Fanconi, sindromul Bloom și unele displazii scheletice, au fost asociate cu RCIU12.

-Alți factori genetici includ polimorfisme genetice ale genei MMP-2 1306 T în gena fetală și maternă LRP8, gena enzimei materne și de detoxifiere CYPP1A1, precum și mutațiile genei pentru factorul de creștere asemănător insulinei12, 40 .

-Malformațiile congenitale, inclusiv bolile congenitale ale inimii, hernia diafragmatică, defecte ale peretelui abdominal (omfalocel, gastroschizis), disgeneza sau displazia renală, anencefalia și artera ombilicală unică, sunt asociate cu RCIU50, 51.

-Infecțiile reprezintă mai puțin de 5% din feții RCIU. Infecțiile frecvente le includ pe cele virale (rubeolă, parvovirus B05, herpes, varicelă, herpes zoster, HIV) și infecții parazitare (toxoplasmoză, sifilis și malarie). Infecțiile bacteriene sunt o etiologie mai puțin probabilă a RCIU; cu toate acestea, campylobacter, listeria și tuberculoza au fost raportate drept cauze ale RCIU13, 40. Cea mai frecventă etiologie infecțioasă a RCIU în țările dezvoltate este parvovirusul B0552. În țările în curs de dezvoltare, în special în Africa subsahariană, RCIU rezultă în mod obișnuit din malarie în timpul sarcinii53.

-Alte infecții virale, parazitare și bacteriene sunt asociate cu leziuni directe ale celulelor sau cu trecerea transplacentară, care provoacă infecții fetale sau insuficiență vasculară placentară13.

-Este ştiut că sarcinile gemelare şi multiple au RCIU ca una dintre complicațiile frecvente și reprezintă până la 3% din toate cazurile de RCIU. Sarcinile multiple prezintă un risc de cinci până la zece ori mai mare de RCIU comparativ cu sarcinile monofetale, cu incidență de 15-30% a RCIU la gemeni 54, 55, 56. Sarcinile multiple au o rată de creștere similară sarcinii monofetale până la 30-32 săptămâni57, discordanța de creștere de 15-25% sau mai mare fiind asociată cu un risc crescut de morbiditate și mortalitate neonatală2, 56.

3.4 Factori placentari

Dezvoltarea vaselor uteroplacentare se desfășoară în două valuri sau etape58. Prima apare înainte de 12 săptămâni după fertilizare, iar arterele spiralate sunt invadate și modificate până la limita dintre deciduă și miometru. Al doilea val, între 12 și 16 săptămâni, implică o invazie a segmentelor intramiometriale ale arterelor spirale. Remodelarea transformă lumenul îngust, muscular, în vasele uteroplacentare dilatate, cu rezistență redusă, ale arterelor spirale58.

Mecanismele moleculare ale acestor evenimente cruciale, reglarea lor de către citokine, căile de semnalizare și semnificația lor în patogeneza preeclampsiei și RCIU a fost accentuată de mai mulți autori59, 60, 61.

După cum s-a menționat mai întâi din studiile pe animale, contracțiile uterine, fie spontane, fie induse, scad fluxul sanguin uterin proporțional cu intensitatea contracției62. O contracție tetanică produce o scădere precipitată a fluxului sanguin uterin. La om, angiografia tridimensională cu power Doppler a dovedit, de asemenea, reducerea fluxul sanguin uterin în timpul contracțiilor63. Folosind o tehnică similară, rezistența la fluxul sanguin atât în ​​vasele materne, cât și în cele fetale s-a dovedit a fi mai mare în timpul celei de-a doua etape a travaliului, comparativ cu prima64. Având în vedere că fluxul sanguin uterin de bază este diminuat la sarcinile complicate de RCIU, acești feţi pot tolera travaliul mai puţin decât feţii fără RCIU65, 66.

Factorii placentari implicaţi:

-Insuficiența placentară determină numeroase cazuri de RCIU și poate afecta 3% sau mai mult din toate sarcinile45. La fel ca la modelul animal, se observă că feţii umani cu RCIU au o greutate placentară cu aproximativ 24% mai mică comparativ cu cei fără RCIU. În plus față de masa și funcția placentară, tulburările imunologice la interfața materno-fetală pot duce la RCIU67.

-Implantarea anormală, cum ar fi placenta previa, poate duce la nutriție suboptimală pentru făt67.

-Alte cauze comune placentare ale RCIU includ DPPNI, creșterea deficitară a placentei, infarctul placentar, obliterarea viloasă, placenta circumvalată și hemangiomul placentar13, 68.

-Mozaicismul placentar, artera ombilicală unică și inserția velamentoasă a cordonului pot duce, de asemenea, la RCIU40, 69.

-Protruziile rare ale placentei, cum ar fi corioangiomul, pot reduce fluxul uteroplacental, ceea ce poate afecta creșterea fetală. Vilita cronică diseminată cu etiologie necunoscută poate fi asociată cu RCIU69.

-Un studiu recent a observat o prevalență mai mare a infarctului placentar, a trombozei vaselor fetale și a creșterii cronice a vilitei la feţii cu RCIU, comparativ cu sarcinile normale70.

4. EFECTE FETALE

4.1 Morbiditatea și mortalitatea în RCIU

RCIU poate avea consecințe semnificative în viața fetală, neonatală și adultă.

Orice injurie care apare în perioada de creștere a fătului poate duce la anomalii ale creșterii fetale13. Cu cât injuria este este mai devreme, cu atât sunt mai multe șanse să afecteze stadiul de hiperplazie celulară a creșterii fetale, rezultând astfel o reducere simetrică a dimensiunii organelor și nou-născuți cu RCIU simetric13, 71. În schimb, dacă injuria se întâmplă mai târziu în gestație (etapa după hiperplazie celulară), dimensiunea celulei va fi afectată, rezultând astfel RCIU asimetrică13. Semnificația clasificării RCIU în simetrică și asimetrică este neclară 72. Se ştie că feţii cu RCIU asimetrică prezintă un risc mai mare de anomalii majore, greutate redusă la naștere, mortalitate perinatală, tulburări hipertensive ale sarcinii, naștere prematură, operație cezariană și rezultate generale mai proaste în comparație cu cei cu RCIU simetrică72. Studiile și supravegherea Doppler prenatale asupra arterelor ombilicale sunt predictori foarte buni ai rezultatelor sarcinii la ambele tipuri de RCIU32,73.

Morbiditatea și mortalitatea perinatală sunt semnificativ crescute în prezența greutății la naștere sub percentila 1074,75. După prematuritate, RCIU este a doua cauză principală de mortalitate perinatală74,75. Feţii cu RCIU au un risc crescut de cinci până la zece ori de a muri în uter, 23% până la 65% dintre nașteri cu deces perinatal fiind cauzate de RCIU74,75. 25-50% dintre naşterile premature cu făt mort au ca etiologie RCIU10. Mortalitatea perinatală corectată în întreaga populație SGA este de 17,8 la 1.000 de nașteri vii2. Rata de mortalitate perinatală este de 21,3 la 1.000 de nașteri vii în SGA nemonitorizată/nedetectată față de 8,4 în SGA-ul detectat şi monitorizat2. Prin urmare, este important să recunoaștem că acești feţi presupun o monitorizare prenatală timpurie și intervenții în timp util ale obstetricianului pentru a reduce decesele perinatale2, 73. Riscul de deces fetal al în RCIU poate fi afectat de mai mulți factori, inclusiv, dar fără a se limita la, etiologia RCIU, vârsta gestațională la diagnostic și evaluarea cu ultrasunete Doppler a arterei ombilicale2, 73. O meta-analiză a concluzionat că utilizarea ultrasunetelor Doppler la sarcinile cu risc ridicat a redus riscul de deces perinatal, inducerea travaliului și nașterea prin cezariană73. Numărul necesar pentru a monitoriza astfel de feţi cu ultrasunete Doppler pentru a preveni un deces este de 20373.

S-a observat că sugarii cu RCIU prezintă un risc crescut de rezultate adverse pe termen scurt și lung comparativ cu copiii AGA76. RCIU crește riscul de asfixie intrapartum, de naștere prematură și riscurile asociate cu nașterea prematură, incluzând, dar fără a se limita la, sindromul de detresă respiratorie, hemoragia intraventriculară, enterocolita necrozantă76, 77. De asemenea, se descoperă că acești sugari au o incidență crescută a scorurilor Apgar scăzute, pH-ul cordonului ombilical mai mic de 7, nevoie de intubație, convulsii, sepsis și deces neonatal76, 78. Alte morbidități neonatale includ policitemia, hiperbilirubinemia, hipoglicemia și hipotermia76-78.

Efectele RCIU afectează adesea și viața copilului și a adultului76. În perioada copilăriei, există asocieri crescute pentru un risc crescut de paralizie cerebrală, întârziere a creșterii, statură mică și afectarea neurodezvoltării76, 79. A fost descris fenomenul programării perinatale, care se referă la efectul negativ al evenimentelor intrauterine sau perinatale asupra dezvoltării fătului cu posibilitatea unei susceptibilități crescute la boli la vârsta adultă80. În viața adultă, s-a observat că persoanele care au avut RCIU au o incidență mai mare a hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat, obezității, bolii coronariene, accidentului vascular cerebral și sindromului metabolic81.

5. DIAGNOSTIC, EVALUARE, MONITORIZARE

5.1 Generalităţi

Evaluarea creșterii fetale este unul dintre obiectivele cheie ale îngrijirii prenatale1. Creșterea fetală depinde de mai mulți factori, inclusiv funcția uteroplacentară, eventuala boală maternă, funcția cardiovasculară maternă sau boala cardiacă, nutriția maternă, altitudinea, fumatul și consumul ilicit de droguri și prezența unor patologii, cum ar fi infecția, aneuploidia și unele afecțiuni genetice1. Disfuncția reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale creșterii anormale la un făt altfel normal1. Creșterea fetală afectată este asociată cu un risc crescut de mortalitate și morbiditate perinatală și cu rezultatul advers pe termen lung al copilului1. În general, feţii cu RCIU au o rată ridicată de afecțiuni asociate cu prematuritatea1, 82, prezintă un rezultat al neurodezvoltării mai grav și prezintă un risc crescut de boli netransmisibile la vârsta adultă, cum ar fi sindromul metabolic, HTA, rezistența la insulină, diabetul zaharat de tip 2, boala coronariană și accidentul vascular cerebral1, 83. Recunoașterea RCIU este un factor major identificat cu strategii menite să prevină decesul peripartum, în care până la 30% din cazuri sunt asociate cu greutatea mică pentru gestație (SGA) la sfârșitul celui de-al treilea trimestru1, 84, 85.

RCIU este o afecțiune care este frecvent, dar inutil, definită ca descendenți care nu își care nu îşi ating potențialul de creștere predetermina genetic1. Identificarea RCIU nu este adesea simplă, deoarece creșterea fetală nu poate fi determinată printr-o singură evaluare biometrică a dimensiunii fetale, iar potențialul de creștere este ipotetic1. Principala distincție între SGA și RCIU este că feții SGA pot fi mici, dar nu prezintă un risc crescut de rezultat perinatal advers, în timp ce feții cu RCIU pot fi peste percentila 10 și, cu toate acestea, pot prezenta un risc crescut de rezultat advers perinatal și pe termen lung1, 86-90.Feţii cu greutate la naștere sub percentila 10 sunt cu risc crescut de deces intrapartum1, 91 și mortalitate perinatală1, 92-94, cei cu greutate la naștere sub percentila 3 fiind la cel mai mare risc1, 91, 92. Din acest motiv, dimensiunea fetală la extrema inferioară a diagramelor de creștere, de exemplu CA sau EFW sub cel percentila 3 pentru diagramele de creștere dată, poate fi utilizată ca criteriu izolat pentru a defini RCIU în orice perioadă gestațională1, 7. Cu toate acestea, greutatea optimă la naștere, care este asociată cu cea mai mică mortalitate perinatală, pare să fie substanțial mai mare decât greutatea mediană la naștere a unei cohorte normale1, 92. Studiul de cohortă, bazat pe populație, a constatat o mortalitate perinatală crescută chiar și la feţii cu greutate la naștere în intervalul normal, cu cei cu greutatea la naștere între percentilele 70 și 90 fiind la cel mai scăzut risc și existând o asociere inversă între mortalitatea perinatală și greutatea la naștere sub percentila 801, 92. Un mare studiu de cohortă bazat pe populație scoțiană a demonstrat o creștere progresivă a riscului de deces intrapartum la sarcini cu o greutate estimată la naștere sub percentila 201, 95. Pentru a face diferența între cazurile SGA și RCIU în care dimensiunea fetală este sub percentila 10 sunt necesari parametri biofizici suplimentari1. Multe metode au fost propuse în acest scop, cum ar fi evaluarea vitezei de creștere fetală personalizată creșterea utilizării graficelor, evaluarea Doppler a circulației placentare (artera ombilicală sau AO) și fetale și utilizarea biomarkerilor1. Instrumentele biofizice, cum ar fi velocimetria Doppler a ductului venos, scorul biofizic (PBF) și evaluarea cardiotocografică (CTG) a ritmului cardiac fetal, variabilitatea pe termen scurt (VTS), nu sunt utilizate ca criterii de diagnostic pentru RCIU, dar sunt necesare pentru supravegherea și gestionarea sarcinilor care sunt deja diagnosticate cu RCIU1.

5.2 Biometria

Creșterea fetală este un proces dinamic, iar evaluarea sa necesită evaluări multiple ale dimensiunii fetale în timp1. Dimensiunea fetală este determinată prin evaluarea circumferinței biometrice a capului, a diametrului biparietal, circumferinței abdominale și a lungimii femurului, cu calcularea greutății fetale estimate (EFW) prin diferite formule preexistente1.

Există mai multe metode de evaluare a vitezei de creștere fetală, inclusiv utilizarea diagramelor de creștere longitudinală1, 96, evaluarea abaterii de la diagrame a vitezei de creștere1, 96 și evaluarea individuală a creșterii1, 97. În general, obiectivul este de a evalua traiectoria creșterii fetale și de a identifica acei feţi care se abat de la traiectoria lor individuală, indicând un eșec în atingerea potențialului lor de creștere1. Există dovezi care sugerează că viteza de creștere fetală redusă în al treilea trimestru este asociată cu un risc crescut de rezultat advers1, 90, 98. În mod normal, viteza de creștere fetală scăzută este considerată a fi o scădere între scanările ultrasonice consecutive de> 50 percentile pentru CA sau, mai frecvent, pentru EFW1.

CA scade consecutiv reducerii dimensiunilor ficatului în urma consumării rezervelor de glicogen.

5.3 Velocimetria Doppler

Rațiunea din spatele aplicării velocimetriei Doppler în evaluarea creșterii fetale este că poate funcționa prin evaluarea arterelor ombilicale1. Eficiența circulaţiei uteroplacentare este inadecvată și mediată prin alterări ale arborelui vascular vilos1. Pe latura fetală, velocimetria Doppler permite evaluarea arterei cerebrale medii (ACM) și a ductului venos (DV), pe măsură ce adaptarea fetală cardiovasculară progresează de la hipoxie la acidemie1. Lipsa transformării fiziologice a arterelor uterine din vase cu rezistenţă crescută în vase cu rezistenţă scăzută se consideră că reflectă o invazie trofoblastică inadecvată a arterelor spiralate, lăsând o circulație de înaltă rezistență1. Persistenţa indicelui de pulsatilitate (IP) mediu ridicat al arterelor uterine (IP peste centercentila 95) este asociată cu insuficiență placentară și malperfuzia vasculară maternă a placentei1, 99.

Creșterea progresivă a IP la nivelul arterei ombilicale (AO) corespunde reducerii progresive a suprafeței placentare disponibile pentru schimbul de gaze și nutrienți și creșterii rezistenței la încărcare fetală și este asociată cu insuficiența vasculară placentară reflectată de absență și, în faza finală, de inversarea debitului diastolic (REDF) în AO1, 100. IP redus la nivelul ACM fetale este o consecință a vasodilataţiei, așa-numitul efect de „cruţare a creierului” (brain sparing)1. Aceasta reprezintă un răspuns hemodinamic la hipoxemia fetală, cu detectarea directă vasculară a tensiunii oxigenului; în circuitul cerebral și în alte paturi vasculare fetale (arterele coronare și glandele suprarenale)  are loc o redistribuire consecutivă a debitului cardiac preferențial1, 101.

Modificările undelor fluxului pe ductul venos, în special undele a absente sau inversate, sunt cauzate de dilatarea progresivă a ductului venos la istm pentru a crește fluxul de sânge către inimă, în încercarea de a compensa lipsa extremă de oxigen1, 102. Alții consideră că absența sau inversarea undei a în ductul venos este o consecință a presiunii intraatriale crescute datorită încărcării cardiace ridicate (rezistență vasculară crescută) și/sau a unui efect direct al acidemiei fetale asupra funcției celulelor miocardice1, 103.

Velocimetria Doppler joacă un rol central în identificarea, supravegherea și gestionarea RCIU, deoarece permite identificarea insuficienței uteroplacentare și/sau a adaptării cardiovasculare fetale la hipoxemie1. Cele două fenotipuri ale RCIU, cu debut precoce și cu debut tardiv, sunt caracterizate prin diferite modele de velocimetrie Dopple1.

În ciuda faptului că velocimetria Doppler a fost utilizată în practica obstetrică de aproape patru decenii, nu există un acord universal cu privire la indicaţii şi pragurile și/sau intervalele de referință de utilizat1. Aceste considerații nu sunt aplicabile atunci când se efectuează o evaluare calitativă, cum ar fi evaluarea absenţei/inversării undei a pe DV sau flux endiastolic absent/inversat pe AO, dar afectează evaluarea cantitativă a Velocimetriei Doppler1.

Există o heterogenicitate considerabilă în studiile metodologice care raportează intervalele de referință pentru indicii ACM și AO Doppler și raportul acestora, care poate, cel puțin parțial, să explice diferențele dintre intervalele de referință raportate1, 104. Chiar și în rândul studiilor cu un scor metodologic ridicat de calitate, există diferențe semnificative în definiția „normalității” și a intervalelor normale1, 104. Un studiu recent a găsit discrepanțe mari în valorile de referință Doppler care au reprezentat variabilitatea de până la 50% în valoarea percentilei 5 (valoarea cut-off a IP ACM la termen)1, 105. În mod similar, studiul a constatat diferențe semnificative în limita pentru IP la nivelul  AO peste percentila 95 (20-40%) și RCP sub percentila 5 (15-35%)1, 105. Au fost raportate discrepanțe largi în intervalele de referință utilizate pentru biometrie, parametrii Doppler și greutatea la naștere, chiar la nivel național, în centre cu expertiză ridicată în gestionarea RCIU, care ar putea avea un impact semnificativ asupra diagnosticului și managementului acestei afecţiuni1, 106.

Un alt motiv al lipsei de standardizare a velocimetriei Doppler cantitative este că există subiectivitate în indicii Doppler care sunt utilizați în special în studiile de cercetare1. De exemplu, redistribuirea sângelui cerebral poate fi definită ca IP ACM sub prag percentilial diferit (5 sau 10), scoruri Z sau multipli ai medianei (MoM), sau poate fi definit ca raportul ombilicocerebral  (ROC) sau RCP peste sau sub diferite percentile, scorurile Z sau respectiv MoM1, 107. Raporturile RCP și ROC, în locul componentelor individuale, s-au dovedit a fi mai sensibile la hipoxia fetală1, 108 și sunt asociate mai puternic cu un rezultat perinatal nefavorabil1, 107, 109. Studii recente au sugerat că ROC poate permite o diferențiere mai bună a cazurilor în intervalul anormal la RCIU timpurie, în comparație cu RCP1, 110. Cu toate acestea, ar trebui subliniat faptul că nu există dovezi puternice în favoarea unui raport anume1. Variabilitatea ridicată a intervalelor de referință Doppler și a indicilor utilizați are un impact clinic major asupra diagnosticului prenatal, monitorizării, calendarului naşterii, reproductibilităţii și comparării între studiile de cercetare, eficacitatea politicilor și protocoalelor clinice și multor altor aspecte1, 104. Este necesară omogenizarea adoptării pragurilor indicilor Doppler și a intervalelor de referință în practica clinică și de cercetare1.

5.4 Cardiotocografia

O CTG (cardiografie) reactivă exclude practic hipoxemia fetală1. Frecvența cardiacă fetală şi variabilitatea pe termen scurt (VTS) sunt împreună un parametru biofizic care reflectă funcția sistemului nervos autonom1. În contextul RCIU și al prezenței asociate a hipoxemiei sau hipoxiei severe, activitatea fetală simpatică și parasimpatică este modificată, rezultând o variație redusă a ritmului cardiac fetal și, astfel, o VTS redusă1.

CTG și evaluarea VTS au fost validate comparativ cu testul invaziv pentru hipoxemie și acidemie fetală și reprezintă singura măsură obiectivă a ritmului cardiac fetal1. Inspecția vizuală a CTG convențional nu oferă aceleași informații ca cCTG (CTG computerizată), deoarece CTG reprezintă o evaluare subiectivă în mare măsură cu reproductibilitatea redusă interobservator1.

5.5 Profilul biofizic (PBF)

Scorul biofizic constă în evaluarea combinată a tonusului fetal, mișcărilor corpului, mișcărilor respiratorii, volumului de lichid amniotic și reactivităţii ritmului cardiac1. PBF poate prezice atât pH-ul fetal, cât și rezultatul1, 111, 112. Relația dintre pH-ul modificat pare a fi consecventă între PBF și vârstele gestaționale fetale1, 26. Un scor de ≤4 este asociat cu un pH fetal de ≤7,20, în timp ce un scor de <2 are o sensibilitate de 100% pentru acidemie1, 112. Această corelație rămâne extrem de semnificativă chiar și atunci când se utilizează PBF simplu, care se bazează doar pe evaluarea ritmului cardiac fetal și a volumului de lichid amniotic1, 113.

Criteriul	Caracteristici114	2 puncte	0 puncte
Mişcări fetale	-apar la 9 săptămâni -sunt abolite la pH între 7,1 şi 7,2	3 sau mai multe mişcări ale trunchiului şi membrelor, împreună sau separat în 30 min.	Maxim 2 episoade în 30 min
Tonus fetal	-apare la 7,5-8,5 săptămâni -este abolit la pH<7	Unul sau mai multe episoade de extensie, urmate de flexie, ale membrelor, sau prezenţa deschiderii şi închiderii mâinii	Doar o extensie uşoară urmată de o flexie parţială, sau absenţa mişcărilor
Mişcările respiratorii	-apar la 20-21 de săptămâni -sunt abolite la pH 7,2	Unul sau mai multe episoade de mişcăre toracică şi a peretelui abdominal de minim 30 sec în 30 de minute.	Fără mişcare respiratorie sau mai scurtă de 30 de sec în 30 min.
Ritmul cardiac fetal, apreciat prin cardiotocografie	-reactivitatea apare la 26-28 de săptămâni -este abolită la pH<7,19	Minim două episoade de acceleraţie cardiacă de peste 15 bpm şi de peste 15 sec în 20 min	Mai puţin de două episoade de acceleraţie sau acceleraţie sub 15 bpm (în 20 min)
Lichidul amniotic		Cel puţin o pungă de 2 cm pe verticală	LA absent sau punga maximă mai mică de 2 cm

Elementele de activitate fetală urmărite de PBF dispar în ordinea inversă apariţiei în cursul dezvoltării, fiecare criteriu abolit semnalând o economisire tot mai mare a energiei din partea fătului pe măsură ce starea lui se agravează. Cantitatea de lichid amniotic scade din cauza scăderii diurezei fetale ca urmare a reducerii perfuziei renale reduse consecutive centralizării circulaţiei către creier, inimă şi suprarenale.

Scor	Semnificaţie	Management
10-8 (LA cantitate normală sau NST neefectuat)	Fără hipoxemie	Management conservativ
8 (LA scazut)	Hipoxemie cronica compensata; fără asfixie acută	>37 săptămâni: naştere <37 săptămâni: PBF săptamânal, cu atitudine în funcţie de evoluţie
6 (LA cantitate normală)	Hipoxemie cronică, posibil acidoză; asfixie acută posibilă	Idem sau >34 săptămâni: naştere <34 săptămâni: repetare la 24 de ore, cu naştere pentru <6
6 (LA cantitate scazuta)	Acutizarea posibilă a asfixiei cronice	>34 săptămâni: naştere <34 săptămâni: testare zilnica saunaştere pentru >26 săpt.
4 (LA normal)	Asfixie acută posibilă, acidoză; asociere cu pH<7,2112	>32 săptămâni: naştere <32 săptămâni: repetare în aceeaşi zi, cu naştere pentru <6
4 (LA scăzut)	Asfixie acută sau cronică probabilă; asociere cu pH<7,2112	Naştere pentru >26 săpt.
2	Fat compromis	Extragere imediata sau evaluare de 60 de minute, cu nasţere pentru ≤2 şi sarcină> 26 săptămâni
0	Asfixie certă (100% acidemie112)	Naştere pentru >26 săptămâni

5.6 RCIU precoce

RCIU timpurie este în special asociată cu malperfuzia maternă vasculară a placentei, caracterizată printr-o transformare anormală a arterelor spiralate, caracteristici patologice ale vilozităților placentare și infarcte multifocale; aceste elemente duc la așa-numita „insuficienţă placentară” și formează cauza cea mai comună pentru RCIU mediată de placentă1, 115, 116. Ischemia cronică a vilozităților placentare afectează secreția PIGF și duce la eliberarea excesivă de sFlt-1 din nodurile sincițiale, rezultând astfel un raport sFlt-1/PIGF crescut care caracterizează RCIU timpurie și afecţiunile hipertensive asociate sarcinii1, 117-121. Creșterea IP la nivelul AO precede de obicei o cascadă de modificări Doppler, ale PBF şi ale frecvenţei cardiace fetale,  cu deteriorare cardio-cardiovasculară în stadiu final cauzată de hipoxemie severă urmată de acidoză1, 122-124. Anomaliile Doppler ale arterei uterine, AO și ACM reprezintă modificări precoce în RCIU timpurie și pot fi prezente timp de multe săptămâni înainte de apariția deteriorării cardiovasculare și metabolice severe1. Deși fluxul end diastolic absent pe AO reprezintă un semn pentru deteriorarea progresivă a funcției uteroplacentare, aceasta precede totuşi deteriorarea fetală critică, iar progresia către flux inversat ar putea fi lentă1. Cu toate acestea, rata și rapiditatea modificărilor Doppler în AO, de la rezistența crescută la fluxul end diastolic absent determină rata deteriorării fetale1, 123, 125. Deteriorarea târzie în RCIU timpurie caracterizată de insuficienţă placentară severă este reflectată prin inversarea fluxului end diastolic în AO, iar insuficiența cardiovasculară și metabolică agravată generalizată este caracterizată prin modificări ale ductului venos (cu undă a absenta sau inversată)1, 124, 126. Această deteriorare cardiovasculară poate să precedeze sau să apară în paralel cu modificarea VTS, manifestându-se în cele din urmă ca un scor PBF anormal, deceleraţii repetitive spontane pe CTG și naștere cu făt mort1, 3, 127. În prezent, nu există o terapie eficientă pentru RCIU precoce, deși recunoașterea și gestionarea eficientă a preeclampsiei severe poate prelungi unele dintre sarcini cu RCIU timpurie1. Utilizarea la timp a corticosteroizilor, urmată de sulfatul de magneziu, transferul la un centru de îngrijire terțiară și luarea în considerare a celui mai sigur mod de naştere, sunt concepte cheie în managementul RCIU timpurii1, 128. În cele din urmă, naşterea reprezintă singura opțiune terapeutică în RCIU timpurie, pentru a preveni consecințele severe ale hipoxiei și acidozei, care pot duce la morbiditate și mortalitate perinatală1. Pe de altă parte, decizia de a naşte trebuie să fie pusă în balanţă cu posibilul prejudiciu cauzat de prematuritate1, 129, 130. Această situație este complicată și de faptul că RCIU  care este un factor de risc independent pentru rezultatele adverse asociate cu prematuritatea, făcând astfel rezultat și mai nefavorabil1, 131, 132. Acest lucru este evidențiat de faptul că la feţii RCIU timpurie, supraviețuirea neonatală depășeşte 50% după 26 de săptămâni de gestație, care este cu 2 săptămâni mai târziu decât la omologii lor de vârstă adecvată pentru gestație (AGA)1, 122. Astfel, monitorizarea optimă şi alegerea optimă a momentului naşterii au o importanță crucială în managementul RCIU timpurii1.

Odată ce RCIU timpurie este suspectată/diagnosticată, sarcina trebuie monitorizată și gestionată centre de medicină fetală și de neonatologie de nivel terțiar, în conformitate cu un protocol de gestionare uniform1, 133. Este importantă consilierea multidisciplinară prin neonatologi și specialiști în medicina materno-fetală1. Dovezile dintr-un studiu randomizat (TRUFFLE) arată că monitorizarea și naşterea în conformitate cu un protocol specific, incluzând Doppler de duct venos și cCTG, oferă rezultate mai bune decât cele așteptate1, 133, dar ar trebui să se țină seama de faptul că cCTG nu este disponibilă sau utilizată universal; în aceste cazuri, în plus față de evaluarea Doppler, trebuie realizate evaluarea CTG convențional şi, în cazul în care este efectuat, scorul prin PBF1, 112. Dispariţia mişărilor fetale grosiere în asociere cu alterări  Doppler la nivelul ductului venos poate prezice pH-ul cordonului fetal <7,20, iar pierderea tonusului fetal este asociată cu pH <7,00 sau un exces de baze <-12 mEq / L1, 112.

Frecvența supravegherii ar trebui să se bazeze pe severitatea RCIU și a modificărilor anormale ale Dopplerului la nivelul AO1. Deteriorarea progresivă a velocimetriei Doppler a AO solicită o monitorizare mai intensă la fiecare 2-3 zile când este prezent fluxul en diastolic absent sau inversat; nu există un consens în ceea ce privește frecvența de monitorizare1, 6, 134, 135. Dopplerul MCA este unul dintre primii parametri care devin anormali la RCIU timpurie1. Se pare că există o asociere slabă între IP ACM scăzut și rezultatul advers neonatal pe termen scurt, cât şi între IP ACM scăzut și ROC crescut și rezultatul advers al neurodezvoltării la 2 ani1, 110. Cu toate acestea, vârsta gestațională și greutatea la naștere au cel mai pronunțat impact asupra acestor rezultate1, 110; astfel, Dopplerul ACM pare să ghideze monitorizarea înainte de 32 de săptămâni de gestație, dar nu există dovezi că ar trebui utilizat pentru a determina momentul nașterii1. Aproximativ 70% dintre femeile cu RCIU precoce vor dezvolta tulburări hipertensive ale sarcinii, în principal preeclampsie1, 136. Astfel, se recomandă evaluarea regulată a tensiunii arteriale și monitorizarea raportului proteine/creatinină urinară și funcției renale şi hepatice de bază la femeile asimptomatice cu RCIU timpurie1. Deși testarea maternă  a PIGF ar putea fi utilă1, 137, valoarea biomarkerilor în diagnosticul și managementul FGR în absența HTA materne rămâne nedefinită1.

Este indicat managementul multidisciplinar prin neonatolog şi specialistul în edicină materno-fetală.

Se recomandă evaluarea multimodală. incluzând CTG şi Doppler pe AO, ACM și ductul venos1. 

Când este disponibilă cCTG, VTS ar trebui să fie principalul parametru evaluat1.

Monitorizarea ar trebui să fie programată pe baza severităţii RCIU și modificărilor Doppler pe AO 1.

Sarcinile RCIU precoce ar trebui monitorizate și gestionate unități de nivel terțiar cu îngrijire neonatală de cel mai înalt nivel1.

5.7 RCIU cu debut tardiv

Fiziopatologia RCIU târzii diferă în mare măsură de cea a RCIU timpurii1. RCIU târzie se caracterizează prin leziuni placentare mai puţin severe și mai specifice și/sau alterarea difuziunii oxigenului și nutrienților1, 138, 139. În consecință, modificările de Doppler AO și teritoriile venoase sunt rare și nu reușesc să identifice marea majoritate a cazurilor cu RCIU târzie sau să prezică rezultatele adverse la acești feţi1, 4. Mai multe studii au descoperit o asociere între vasodilatația ACM (adică reducerea IP) sau modificarea RCP și un rezultat perinatal mai prost1, 140, inclusiv nașterea cu făt mort1, 3, risc mai mare de naștere prin cezariană, 1, 141-143 și risc crescut de neurodezvoltare anormală la naștere1, 144 și la 2 ani1, 145. Rațiunea utilizării raporturilor dintre IP ACM și IP AO (RCP și ROC) este că pot identifica modificări subtile între fluxul de sânge placentar și perfuzia cerebrală care nu pot fi apreciate prin evaluarea unui singur parametru1. Mai mult, s-a sugerat că evaluarea RCP poate îmbunătăți predicția rezultatului perinatal advers la feții cu RCIU1, 146-148.

Anomaliile biofizice care caracterizează RCIU târzie includ modificări ale respirației fetale, scăderea volumului de lichid amniotic și pierderea reactivității ritmului cardiac fetal pe CTG convențional1. Cu toate acestea, la feţii cu RCIU târzie, se pare că PBF devine anormal doar cu puțin timp înainte de nașterea cu făt mort și, prin urmare, nu este util în determinarea intervalelor de monitorizare1, 3.

În ciuda faptului că prezintă o formă clinică mai ușoară decât RCIU timpurie, RCIU târzie este totuşi asociată cu un rezultat perinatal prost1, 141, 149 și durată mai lungă pentru a obţine aceleaşi rezultate la învăţătură1, 145, 150, 151. În studiul TRUFFLE, riscul unui rezultat slab al neurodezvoltării la copiii care au fost născuți după 32 de săptămâni a rămas static până la termen1, 152, acest lucru putându-se datora mai multor factori1. Fiziopatologia RCIU târzii nu este încă complet înțeleasă și acest lucru poate determina o rată mai mică de identificare a feţilor expuși RCIU aproape de termen1, 153. Feţii aproape de termen par să aibă o toleranță redusă la hipoxemie1, 154, posibil datorită ratei metabolice relativ ridicate comparativ cu feții cu vârstă gestaţională mai mică1. Astfel, monitorizarea frecventă a sarcinilor cu RCIU tardivă este justificată în același mod ca și pentru cele cu RCIU timpurie1.

În prezent, IP ACM și raporturile sale cu IP AO sunt cei mai importanți parametri Doppler în supravegherea RCIU târzii1. În prezența IP AO> percentila 95, este indicată monitorizarea cel puțin o dată sau de două ori pe săptămână1. Un studiu retrospectiv amplu a arătat că la sarcinile cu RCIU după 34 + 0 săptămâni de gestație, intervalul mediu între un IP ACM scăzut și nașterea cu făt mort a fost ≤5 zile, sugerând că, dacă nașterea nu a fost indicată până la acel moment, poate fi necesară supravegherea Doppler de două ori pe săptămână după 34 săptămâni1, 3. Mai mult, în același studiu, aproape 90% dintre nașterile cu făt mort au avut loc în decurs de o săptămână cu un scor de PBF normal în prezența vasodilatației cerebrale, sugerând că PBF poate avea o valoare slabă în determinarea frecvenței monitorizării fetale1, 3.

Având în vedere faptul există unele îngrijorări cu privire la fiabilitatea interobservator a măsurării IP ACM, atunci când se întâlnește alterarea măsurătorilor IP ACM, RCP sau ROC, măsurarea ar trebui confirmată în termen de 24 de ore pentru a evita rezultatele fals pozitive, în special dacă momentul naşterii se bazează pe această constatare1, 155.

5.8 Fătul mic pentru vârsta gestaţională (SGA)

SGA este adesea considerat ca un făt mic constituțional, care este altfel sănătos; frecvent clasificarea ca SGA se aplică unui făt mic care este normal din punct de vedere structural și are o ecografie Doppler normală1. În aceste cazuri, a fost sugerată adoptarea unor diagrame de creștere personalizate pentru a reduce proporția SGA1. Totuși, există dovezi care sugerează că SGA cu Doppler fetoplacental normal poate fi asociat cu îmbătrânirea placentară accelerată1, 156, semne de hipoperfuzie placentară1, 157, flux sanguin scăzut pe vena ombilicală1, 158, hemodinamica maternă modificată1, 159 și o incidență mai mare a cezarianelor pentru suferința fetală 1, 141 comparativ cu feţii AGA1, 141 . Astfel de dovezi pun întrebarea dacă ar putea exista un subgrup de feţi SGA care suferă de fapt de o creștere „scăzută”, care se adaptează la un mediu nutrițional slab și nu sunt identificaţi prin instrumente de diagnostic biofizic standard1. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege mai bine această ipoteză1.

La diagnosticul SGA, indicii fetali Doppler (IP AO, IP ACM și raporturile lor) și Dopplerul arterelor uterine ar trebui evalute1.

În cazul SGA târziu (după 32 de săptămâni), odată ce Dopplerul uterin a fost evaluat la diagnostic, nu este necesar ca Dopplerul arterelor uterina să fie reevaluat la fiecare vizită, deoarece, de obicei, rămâne neschimbat de la diagnosticul SGA până la naștere1, 160 . Se recomandă evaluarea la 2 săptămâni a creșterii fetale1, 161. Feţii cu SGA târzie şi cu IP anormal al arterelor uterine la diagnostic, în comparație cu cei fără, sunt mai susceptibili de a evolua spre brain sparing, cu alte cuvinte să „treacă” la RCIU și acest lucru se întâmplă de obicei la vârstă gestațională mai scăzută1. Chiar și feţii cu SGA târzi şi cu IP normal pe arterele uterin pot evolua spre brain sparing, deși mai puțin frecvent decât cei cu IP anormal și cu 1-2 săptămâni mai târziu1, 160.

Velocimetria fetală Doppler trebuie efectuată atât la diagnosticul SGA, cât și în timpul monitorizării1.

În cazul SGA târzii, se recomandă evaluarea săptămânală a creșterii fetale și evaluarea săptămânală a IP pe AO şi ACM, RCP (raport cerebro-placentar) şi ROC (raport ombilico-cerebral)1.

Când SGA a fost identificat, nașterea trebuie planificată începând cu 38 + 0 săptămâni, iar sarcina nu trebuie să depășească 39 + 0 săptămâni de gestație1.

Este indicată monitorizarea continuă a ritmului cardiac fetal în timpul travaliului1.

6. ATITUDINEA OBSTETRICALĂ

6.1 Momentul naşterii şi calea de naştere în RCIU

Nu există un consens internațional cu privire la momentul naşterii în RCIU, din cauza lipsei unui studiu randomizat de management intervențional bazat pe indicii Doppler la aceste sarcini. De fapt, orientările naționale pentru gestionarea RCIU sunt foarte variabile1, 8.

Singurul studiu intervențional randomizat pentru RCIU la sau aproape de termen este studiul DIGITAT1, 162. Studiul a comparat efectul inducerii travaliului față de expectativă la sarcinile peste 36 + 0 săptămâni de gestație cu suspiciune de RCIU; nu a fost luată în considerare nici o evaluare Doppler, iar singurul parametru raportat Doppler a fost absenţa fluxului end diastolic pe AO1. Atitudinea de inducere a travaliului, comparativ cu managementul expectant, nu a afectat rata rezultatelor neonatale adverse sau a evoluției neurodezvoltării și dezvoltării comportamentale la vârsta de 2 ani, cu excepția copiilor cu greutatea la naștere sub percentila 2,31, 163. Mai mult, nu a afectat rata de naştere vaginală instrumentală și cezariană1. În grupul de inducere a travaliului, mai mulți nou-născuți au fost internaţi la îngrijiri de nivel intermediar, dar acest rezultat a fost redus atunci când s-a luat în considerare numai inducerea după 38 săptămâni1, 164. Proporția nou-născuților cu greutatea la naștere sub percentila 3 a fost mai mare la brațul de expectativă-monitorizare, la fel ca proporția femeilor care au dezvoltat preeclampsie1. Pe baza acestor constatări, se pare că inducerea travaliului pentru RCIU suspectat după vârsta gestațională de 38 săptămâni nu este asociată cu o incidență crescută a nașterii vaginale instrumentale, a operației cezariene sau cu rezultat advers neonatal sau la copilul de 2 ani, în timp ce pare a fi asociată cu incidența scăzută a nou-născuților cu greutate extrem de mică la naștere și cu progresia către preeclampsie1. De remarcat că feţii la termen cu greutatea la naștere sub percentila 3 au cel mai mare risc de născut mort, aproximativ 1: 1001, prin urmare aceste sarcini nu trebuie să depășească 37 + 6 săptămâni de gestație, independent de constatările Doppler1. Toate cazurile de născuţi morţi în studiul DIGITAT au apărut în rândul femeilor care, în ciuda îndeplinirii criteriilor de includere, au refuzat să participe1. Acest lucru subliniază importanța monitorizării feţilor cu RCIU la termen sau aproape de termen și a naşterii în timp util1.

În sarcinile cu RCIU târzie și IP la nivelul AU peste percentila 95, opinia experților este că naşterea ar trebui luată în considerare atunci când gestația este peste 36 +  0 săptămâni și nu mai târziu de 37 +6 săptămâni1, 165.

Deși redistribuirea cerebrală este asociată cu rezultatul perinatal advers pe termen scurt și lung1, 166-168, în prezent nu există dovezi cu privire la modul în care Dopplerul cerebral ar trebui utilizat pentru a stabili momentul naşterii în RCIU1. Cu toate acestea, pare rezonabil ca la sarcinile cu RCIU târzie și semne ale redistribuirii fluxului de sânge cerebral, naşterea să fie luată în considerare la aproximativ 38 +  0 săptămâni și nu mai târziu de 38 +6 săptămâni1. Este important ca fiecare unitate să stabilească și să urmeze un protocol de monitorizare precis, bazat și pe experiența și resursele locale1.

În funcție de situația clinică (paritate, EFW, starea colului), poate fi întreprinsă inducerea travaliului, dar acest lucru nu este recomandat în contextul constatării modificărilor critice ale Doppler-ului pe AO (adică flux end diastolic absent sau inversat)1. Ar trebui efectuată o monitorizare continuă a ritmului cardiac fetal în timpul travaliului1.

6.2 RCIU precoce

6.2.1 Profilaxia cu corticosteroizi

Toate ghidurile disponibile privind RCIU precoce recomandă profilaxia  cu corticosteroizi pentru a preveni sindromul de detresă respiratorie neonatală dacă nașterea este posibil să apară înainte de 34 + 0 săptămâni1, 135, 169-173. Cu toate acestea, Colegiul Regal de Obstetricieni și Ginecologi (RCOG) recomandă profilaxia corticosteroizilor până la 35 ± 6 săptămâni1, 135. În pofida acestor recomandări, este demn de remarcat faptul că nu a fost efectuat niciun studiu randomizat pentru a stabili dacă beneficiile corticosteroizilor la feții prematuri sunt valabile și pentru prematurii cu RCIU, la feţi la care metabolismul redus al corticosteroizilor de către o placentă mica și cu nivelul deja ridicat de corticosteroizi endogeni suprarenali ar putea deteriora și mai mult substanţa albă a creierului și mielinizarea1, 174. La feţii cu flux end diastolic absent sau inversat pe AO este justificată supravegherea zilnică în timpul administrării steroizilor1, 175.

6.2.2 Profilaxia  cu sulfat de magneziu

Există dovezi de bună calitate pentru eficacitatea sulfatului de magneziu în neuroprotecția fetală, în contextul naşterii premature, însă, cu toate acestea, pragul exact de vârstă gestațională la care acest lucru este atenuat rămâne neclar1, 176. Multe ghiduri și studii recomandă profilaxia cu sulfat de magneziu pentru neuroprotecție la feţii cu RCIU, deși momentul recomandat de începere variază, fiind <32-33 săptămâni172, <32 săptămâni 169, 171, <30 săptămâni 177 sau <29 săptămâni de gestație 178. În absența unor dovezi puternice referitoare la cea mai bună vârstă gestațională de începere a profilaxiei cu sulfat de magneziu de magneziu, care ar permite o aplicare uniformă între țări, se recomandă practicienilor să urmeze ghidurile locale sau naţionale1.

6.2.3 Naşterea

Un mare studiu internațional prospectiv multicentric a furnizat dovezi conform vârsta gestațională scăzută la naștere și greutatea scăzută la naștere sunt parametrii cuantificatori primari care au un impact negativ asupra evoluţiei neonatale a feţilor cu RCIU  precoce1, 122. Pentru o prematuritate extremă (<27 săptămâni) și o greutate extrem de mică la naștere (<600 g), fiecare zi de prelungire a sarcinii îmbunătățește supraviețuirea neonatală cu 2%1. După 27 de săptămâni, parametrii Doppler la nivelul ductului venos sunt predictorul primar al evoluţiei neonatale1, 122.

Studiul GRIT pentru stabilirea momentului naşterii în RCIU a evaluat efectul naşterii imediate față de managementul expectativ atunci când clinicienii erau nesiguri cu privire la momentul optim de naştere a unui făt compromis1, 179, 180. Studiul TRUFFLE este cel mai mare studiu randomizat pentru momentul naşterii în RCIU timpurie și s-a bazat pe trei brațe de randomizare: modificări Doppler timpurii pe ductul venos (IP> percentila 95), modificări târzii ale Dopplerului pe ductul venos (undă a la sau sub linia de bază) și VTS a ritmului cardiac fetal redusă pe cCTG (<3,5 ms înainte de 29 de săptămâni și <4,0 ms după aceea)1, 181. În plus, în toate cele trei brațe, criteriile de siguranță au fost aplicate ca indicație absolută pentru naştere și au fost reprezentate de deceleraţii spontane repetate persistente neprovocate în toate cele trei brațe sau de VTS <2,6 ms de la 26 + 0 până la 28 + 6 săptămâni și <3,0 ms de la 29 + 0 la 31 + 6 săptămâni în brațele ductului venos1. Protocolul bazat pe fluxul end diastolic pe AO a recomandat naşterea dacă fluxul end diastolic pe AO a fost inversat după 30 de săptămâni sau absent după 32 de săptămâni1. Per total, studiul TRUFFLE a furnizat dovezi că alegerea momentului naşterii bazat pe măsurătorile Doppler  pe ductul venos  împreună cu criteriile de tip “plasă de siguranță” ale cCTG îmbunătățește pe termen lung ( 2 ani) rezultatul neurodezvoltării la sugarii supraviețuitori1. „Plasa de siguranță” VST a cCTG a fost setată în mod deliberat la un nivel sub cel al celor două grupuri randomizate de duct venos1.

În ciuda faptului că datele din studiul TRUFFLE au arătat rezultate mai bune decât se aștepta în ceea ce privește supraviețuirea sugarului fără afectare neurologică (82% dintre copii), vârsta gestațională la intrarea în studiu și la naștere și greutatea la naștere au fost puternic legate de rezultatul advers1. Este important de evidențiat că rezultate similare cu cele ale studiului TRUFFLE pot fi reproduse numai prin utilizarea strategiei de monitorizare și a criteriilor deciziei de naştere bazate pe coroborarea Dopplerului de duct venos cu cCTG1.

Dacă cCTG este indisponibilă/neutilizată, momenul naşterii trebuie stabilit pe combinaţa dintre indicii Doppler (în principal de duct venos înainte de 30 de săptămâni) și CTG convențional sau PBF acolo unde se efectuează1. Prezența decelerațiilor spontane neprovocate repetate este o indicație pentru naştere1. Cu toate acestea, atunci când reactivitatea cordului fetal se interpretează vizual pe CTG convențional, ar trebui să se țină seama de vârsta gestațională fetală și de maturitatea corespunzătoare1. În mod similar, o indicație absolută pentru naștere este starea maternă (de exemplu, preeclampsia severă, eclampsia, sindromul HELLP) sau situațiile de urgență obstetricală, cum ar fi DPPNI1.

Având în vedere asocierea puternică cu insuficiența insuficientă placentară severă și hipoxemia/hipoxia fetală, operația cezariană planificată este indicată în majoritatea cazurilor cu debut precoce de RCIU1. Naşterea este indicată pe baza indicațiilor materne, în principal a tulburărilor hipertensive ale sarcinii, care ar putea avea un impact negativ asupra rezultatului perinatal și matern1, 136.

Naşterea trebuie să se bazeze pe evaluări biofizice sau indicații materne, după cum urmează:

-la orice vârstă gestațională, prezența indicației materne (de exemplu preeclampsie severă, sindromul HELLP) sau urgență obstetricală care necesită naştere1;

-24 + 0 până la 25 + 6 săptămâni: management personalizat1;

-≥26 + 0 săptămâni, naşteți dacă este prezent(ă) oricare dintre următoarele1:

·       deceleraţii cardiace fetale spontane persistente repetate neprovocate;

·       PBF modificat (scor ≤4);

-26 + 0 până la 28 + 6 săptămâni: dacă unda a pe ductul venos este la sau sub linia de bază sau VTS <2,6 ms1;

-29 + 0 până la 31 + 6 săptămâni: dacă unda a pe ductul venos este la sau sub linia de bază sau VTS <3 ms1;

-32 + 0 la 33 + 6 săptămâni (permis după 30+ 0 săptămâni): fluxul end diastolic este inversat pe AO sau VTS <3,5 ms1;

- ≥34 0 săptămâni + (permis după 32+ 0 săptămâni): fluxul end diastolic este absent pe AO sau VTS <4,5 ms1.

Se recomandă profilaxia cu corticosteroizi dacă nașterea este planificată înainte de 34 + 0 săptămâni de gestație1.

Naşterea prin cezariană este recomandată dacă sunt prezente una sau mai multe dintre următoarele: VTS anormală la cCTG, alterarea Dopplerului pe ductul venos, flux end diastolic absent sau inversat pe AO, PBF modificat, indicația maternă1.

6.3 RCIU târzie

6.3.1 Profilaxia cu corticosteroizi

Există o lipsă de consens între ghiduri cu privire la profilaxia cu corticosteroizi între 34 și 36 de săptămâni1. Majoritatea ghidurilor despre RCIU recomandă profilaxia cu corticosteroizi dacă nașterea este probabil să apară înainte de 34 + 0 săptămâni1, 169-173; cu toate acestea, RCOG recomandă profilaxia până la  35 + 6 săptămâni1, 135.

6.3.2 Naşterea

La sarcinile cu RCIU târzie, nașterea trebuie să se bazeze pe evaluări biofizice sau pe indicații materne:

-La orice vârstă gestațională, naşterea este indicată dacă există una dintre următoarele1

·       Deceleraţii cardiace fetale persistente repetate neprovocate

·       PBF modificat (scor ≤4)

·       Indicație maternă (de exemplu, preeclampsie severă, sindrom HELLP) sau urgenţă obstetricală care necesită naştere imediată

·       cCTG cu VTS <3,5ms de la 32 + 0 la 33 + 6 săptămâni și <4,5 ms la ≥ 34 + 0 săptămâni 5)

·       flux end diastolic pe AO absent sau inversat;

-De la 36 + 0 până la 37 + 6 săptămânii, este indicată naşterea dacă dacă IP pe AO este > percentila 95 sau AC sau EFW <percentila 31 

-De la 38 + 0 la 39 + 0 săptămâni, este indicată naşterea dacă există dovezi ale redistribuirii fluxului sanguin cerebral sau a oricărei alte caracteristici a RCIU1.

În absența contraindicațiilor, este indicată inducerea travaliului1.

În timpul travaliului, se recomandă monitorizarea continuă a ritmului cardiac fetal1.

6.4 SGA

Rapoartele sugerează că inducerea universală a travaliului la termen poate aduce mai multe beneficii decât managementul expectativ în ceea ce privește mortalitatea perinatală redusă1, 182, 183, fără a crește rata operației cezariene sau a nașterii vaginale instrumentale1, 184-186. Acest lucru este valabil atât pentru femeile nulipare  cu vârsta ≥35 ani1, 182, 184, cât și pentru populațiile neselectate1, 183, 185, 186.

Având în vedere că principala cauză a decesului perinatal la termen este nașterea cu făt mort și că unii feţi SGA ar putea suferi un anumit grad de creștere neadecvată care nu este identificată de instrumentele biofizice actuale, este rezonabil să se ia în considerare nașterea după 38 + 0 săptămâni de gestație și sarcină nu trebuie să depășească 39 + 0 săptămâni pentru a reduce riscul de RCIU severă sau de naștere cu făt mort la feţii identificați ca SGA1. Această recomandare este susținută și de constatarea studiului DIGITAT1, 161, 163. Inducerea travaliului este recomandată în funcție de situația clinică, iar monitorizarea continuă a ritmului cardiac fetal ar trebui efectuată în aceste cazuri1.

7. TEME DE CERCETARE PENTRU VIITOR

Consensul Delphi cu privire la criteriile pentru diagnosticul RCIU 7 a stabilit o definiție uniformă a RCIU timpurii și tardive1. Cu toate acestea, încă nu este clar dacă o parte dintre feţii cu CA sau EFW sub percentila 10 (cei SGA) cu indici Doppler fetali ombilicali și cerebrali normali ar putea suferi de creștere deficitară, așa cum sugerează cercetări recente, fiind necesare explorări adiţionale în acest sens1, 156, 188. Se presupune că, chiar înainte ca semnele hipoxemiei să se instaleze, există o fază „preclinică”, în timpul căreia fătul este expus unui aport redus de substanțe nutritive și oxigen şi la care răspunde prin creștere redusă și metabolism oxidativ1. Există mai multe ipoteze cu privire la procesele fiziopatologice de bază ale afectării creșterii fetale, cum ar fi perfuzia maternă inadecvată a uterului datorită depășirii potențialului de adaptare hemodinamică maternă, depășirii potențialului placentar ca răspuns la creșterea nevoilor fetale sau senescenței placentare datorită stresului oxidativ1. Este posibil ca modificările Doppler ale AO și semnele redistribuirii fluxului sanguin cerebral să nu fie suficient de sofisticate pentru a surprinde și discrimina dezechilibrul acestor nevoi între potențial fetal și matern și/sau placentar înainte de stabilirea hipoxemiei1. În acest sens, ar trebui depuse mai multe eforturi pentru a identifica potențiali predictori ai subgrupului de fetiți SGA care prezintă un risc crescut de rezultate adverse perinatale și pe termen lung1. Noile instrumente biofizice și biochimice emergente, cum ar fi analiza alternativă a parametrilor de accelerație și decelerare a ritmului cardiac fetal1, 188, evaluarea hemodinamicii materne1, 159, evaluarea volumului fluxului sanguin al venei ombilicale1, 139, 158, 189 și chiar a volumului de sânge uterin1, 190, 191 ar putea ajuta la “descâlcirea” unor aspecte ale SGA și RCIU1.

Constatarea faptului că sistemul sFlt-1/PlGF poate prezice prezența sau absența pe termen scurt a preeclampsiei1, 192 deschide posibilitatea ca markerii proteici placentari să ofere o precizie de  screening îmbunătățită considerabil pentru a distinge fătul SGA sănătos de cel cu RCIU mediată de placentă, care este expus riscului de naștere cu făt mort și morbiditate asociată cu asfixia1. La gravidele cu afecţiuni hipertensive, s-a demonstrat că raportul sFlt-1/PlGF poate diferenția cazurile cu preeclampsie și SGA de cele cu preeclampsie și AGA1, 126, iar acest lucru ar trebui explorat în continuare la pacientele gravide monitorizate pentru SGA și/sau RCIU1, 34.

RCIU este asociată cu complicații timpurii legate de prematuritate, care este adesea necesar pentru a preveni nașterea cu făt mort prematură1. Există o dorință puternică de a întârzia progresia afecțiunii odată ce diagnosticul este pus1. Au fost făcute încercări de mai multe grupuri de cercetare (consorțiul STRIDE ) pentru a evalua rolul sildenafilului, un inhibitor al fosfodiesterazei de tip 5, în îmbunătățirea rezultatelor în RCIU timpurie, existând speranţe că efectul său vasodilatator potențial asupra vaselor uterine ar putea îmbunătăți creșterea fetală în uter, deşi două studi efectuate nu au relevat deocamdată nici un beneficiu în RCIU precoce1, 194, 195. S-a constatat un exces de deces neonatal datorat hipertensiunii pulmonare într-un studiu cu sildenafil și se recomandă în prezent ca acesta să nu fie utilizat pentru RCIU în afara studiilor randomizate de înaltă calitate1, 196.

Sunt investigate mai multe abordări noi pentru îmbunătățirea rezultatului sarcinilor cu RCIU cu debut precoce1. Grupul EVERREST191 planifică un studiu deschis necontrolat în timpul sarciniilor care  sunt afectate de RCIU precoce pentru a evalua eficacitatea terapiei genice cu injectare localizată cu factor de creştere endotelial vascular pentru a îmbunătăți creșterea fetală1. Având în vedere că rezistența vasculară maternă ridicată și debitul cardiac scăzut sunt caracteristice în RCIU precoce, agenții vasodilatatori și creșterea volumului intravascular au fost sugerate pentru a îmbunătăți creșterea fetală și pentru a prelungi gestația1, 197. Antihipertensivele care reduc debitul cardiac, cum ar fi beta-blocantele, au fost legate de un rezultat perinatal advers și de naștere cu făt nort și ar trebui utilizate cu precauție în aceste cazuri1.

În afară de necesitatea aplicării omogene a pragurilor și intervalelor de referință ale indicilor Doppler, la întrebarea privind utilitatea lor clinică pentru monitorizarea sarcinilor și momentul nașterii în RCIU diagnosticată la > 32 săptămâni de gestație încă se aşteaptă răspunsul1. Dovezile asocierii între semnele redistribuirii fluxului sanguin cerebral și rezultatul advers al sarcinii se bazează în principal pe studii retrospective și observaționale, în care aplicarea indicilor Doppler ar fi putut influența managementul și rezultatul sarcinii și, prin urmare, să genereze prejudecăţi1. În prezent, nu există niciun studiu intervențional randomizat privind utilitatea parametrilor Doppler în momentul naşterii în RCIU târzie1. Astfel, întrebarea este dacă naşterea timpurie a feţilor cu RCIU târzie și semne de redistribuire a fluxului sanguin cerebral este benefică (prin îndepărtarea fătului din expunerea la mediul ostil şi la hipoxemie) sau dăunătoare (prin inducerea prematurității târzii)1. Un studiu de acest tip ar trebui să abordeze problema morbidității și mortalității perinatale, precum și a rezultatelor neurodezvoltării pe termen lung1. Nu este clar care politică de monitorizare este cea mai benefica şi care parametri și valori prag Doppler au cele mai bune performanţe în RCIU târzie, studiile clinice randomizate în curs urmând să ofere răspunsurile necesare1.

BIBLIOGRAFIE

1. Lees CC, Stampalija T, Baschat AA, da Silva Costa F, Ferrazzi E, Figueras F, Hecher K, Kingdom J, Poon LC, Salomon LJ, Unterscheider J. ISUOG Practice Guidelines: diagnosis and management of small‐for‐gestational‐age fetus and fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 56: 298–312

2. American College of Obstetricians and Gynecologists. Intrauterine growth restriction. Practice Bulletin no. 12, 2000, Washington DC. http://www.acog.org. Accessed 25 Dec 2012.

3. Crimmins S, Desai A, Block-Abraham D, Berg C, Gembruch U, Baschat AA. A comparison of Doppler and biophysical findings between liveborn and stillborn growth-restricted fetuses. Am J Obstet Gynecol 2014; 211: 669.e1- 10.

4. Savchev S, Figueras F, Sanz-Cortes M, Cruz-Lemini M, Triunfo S, Botet F, Gratacos E.Evaluation of an optimal gestational age cut-off for the definition of early- and late-onset fetal growth restriction. Fetal Diagn Ther 2014; 36: 99- 105.

5. Mifsud W, Sebire NJ. Placental pathology in early-onset and late-onset fetal growth restriction. Fetal Diagn Ther 2014; 36: 117- 128.

6. Figueras F, Gratacos E. Stage-based approach to the management of fetal growth restriction. Prenat Diagn 2014; 34: 655- 659.

7. Gordijn SJ, Beune IM, Thilaganathan B, Papageorghiou A, Baschat AA, Baker PN, Silver RM,Wynia K, Ganzevoort W. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure.Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 333- 339.

8. McCowan LM, Figueras F, Anderson NH. Evidence-based national guidelines for the management of suspected fetal growth restriction: comparison, consensus, and controversy.Am J Obstet Gynecol 2018; 218: S855- 868.

9. Molina LCG, Odibo L, Zientara S, Obican SG, Rodriguez A, Stout M, Odibo AO. Validation of Delphi procedure consensus criteria for defining fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 56: 61- 66.

10. Reeves S, Galan HL. Fetal growth restriction. In: Berghella V, editor. Maternal-fetal evidence based guidelines. 2nd ed. London: Informa Health Care; 2012. p. 329–44. Excellent evidence-based chapter on IUGR, easy to read format with tables and algorithms.

11. Gardosi J. Clinical strategies for improving the detection of fetal growth restriction. Clin Perinatol. 2011;38:21–31.

12. De Onis M, Blossner M, Villar J. Levels and patterns of intrauterine growth retardation in developing countries. Eur J Clin Nutr. 1998;52(Supp 1):S5–S15.

13. Hendrix N, Berghella V. Non-placental causes of intrauterine growth restriction. Semin Perinatol. 2008;32(3):161–5.

14. Baschat AA, Galan HL, Bhide A, et al. Doppler and biophysical assessment in growth restricted fetuses: distribution of test results. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27:41.

15. Baschat AA. Fetal growth restriction - from observation to intervention. J Perinat Med 2010; 38:239.

16. Baschat AA, Gembruch U, Harman CR. The sequence of changes in Doppler and biophysical parameters as severe fetal growth restriction worsens. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:571.

17. Ferrazzi E, Bozzo M, Rigano S, et al. Temporal sequence of abnormal Doppler changes in the peripheral and central circulatory systems of the severely growth-restricted fetus. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19:140.

18. Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, et al. Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:564.

19. Bahado-Singh RO, Kovanci E, Jeffres A, et al. The Doppler cerebroplacental ratio and perinatal outcome in intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:750.

20. Mari G, Deter RL. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in normal and small-for-gestational-age fetuses. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1262.

21. Schenone MH, Mari G. The MCA Doppler and its role in the evaluation of fetal anemia and fetal growth restriction. Clin Perinatol 2011; 38:83.

22. Baschat AA, Gembruch U, Weiner CP, Harman CR. Qualitative venous Doppler waveform analysis improves prediction of critical perinatal outcomes in premature growth-restricted fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22:240.

23. Turan OM, Turan S, Berg C, et al. Duration of persistent abnormal ductus venosus flow and its impact on perinatal outcome in fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:295.

24. Unterscheider J, Daly S, Geary MP, et al. Predictable progressive Doppler deterioration in IUGR: does it really exist? Am J Obstet Gynecol 2013; 209:539.e1.

25. Turan OM, Turan S, Gungor S, et al. Progression of Doppler abnormalities in intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32:160.

26. Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee, Berkley E, Chauhan SP, Abuhamad A. Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:300.

27. Lee KS, Ferguson RM, Corpuz M, Gartner LM. Maternal age and incidence of low birth weight at term: a population study. Am J Obstet Gynecol. 1988;158(1):84–9.

28. Aldous MB, Edmonson MB. Maternal age at first childbirth and risk of low birth weight and preterm delivery in Washington State. JAMA. 1993;270(21):2574–5.

29. Strobino DM, Ensminger ME, Kim YJ, Nanda J. Mechanisms for maternal age differences in birth weight. Am J Epidemiol. 1995;142(5):504–14.

30. Wen SW, Goldenberg RL, Cutter GR, et al. Intrauterine growth retardation and preterm delivery: prenatal risk factors in an indigent population. Am J Obstet Gynecol. 1990;162:213–8.

31. Berghella V. Prevention of recurrent fetal growth restriction. Obstet Gynecol. 2007;110(4):904–12.

32. David C, Gabriellie S, Pilu G, et al. The head to abdomen circumference ratio: a reappraisal. Ultrasound Obstet Gynecol. 1995;5(4):256–9.

33. Galan HL, Rigano S, Radaelli T, et al. Reduction of subcutaneous mass, but not lean mass, in normal fetuses in Denver, Colorado. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:839–44.

34. Mortola JP, Frappell PB, Aguero L, Armstrong K. Birth weight and altitude: a study in Peruvian communities. J Pediatr. 2000;136:324–9.

35. Kametas NA, McAuliffe F, Krampl E, et al. Maternal cardiac function during pregnancy at high altitude. BJOG. 2004;111:1051–8.

36. Lieberman E, Gremy I, Lang JM, Cohen AP. Low birth weight at term and the timing of fetal exposure to maternal smoking. Am J Public Health. 1994;84(7):1127–31.

37. Shu XO, Hatch MC, Mills J, et al. Maternal smoking, alcohol drinking, caffeine consumption, and fetal growth: results from a prospective study. Epidemiology. 1995;6:115–20.

38. MacArthur C, Knox EG. Smoking in pregnancy: effects of stopping at different stages. Br J Obstet Gynaecol. 1988;95:551–5.

39. Fulroth R, Phillips B, Durand DJ. Perinatal outcome of infants exposed to cocaine and/or heroin in utero. Am J Dis Child. 1989;143:905–10.

40. Divon MY, Ferber A. Overview of causes and risk factors for fetal growth restriction In: Lockwood CJ, Barss VA (eds) UpToDate http://www.uptodate.com accessed 12/25/2012.

41. Zhu BP, Rolfs RT, Nangle BE, Horan JM. Effect of the interval between pregnancies on perinatal outcomes. N Engl J Med. 1994;340(8):589–94.

42. D’Angelo DV, Whitehead N, Helms K, et al. Birth outcomes of intended pregnancies among women who used assisted reproductive technology, ovulation stimulation, or no treatment. Fertil Steril. 2011;96(2):314–320.e2. This population-based study reviews the affect of ART techniques on birth outcomes.

43. Walfisch A, Hallack M. Hypertension. In: James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B, editors. High risk pregnancy management options. Philadelphia: Elsevier; 2006. p. 772–97.

44. Ang C, Howe D, Lumsden M. Diabetes. In: James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B, editors. High-risk pregnancy management options. Philadelphia: Elsevier; 2006. p. 986–1004.

45. Baschat AA, Galan HL, Gabbe SG. Intrauterine growth restriction. In: Gabbe SG, Neibyl JR, Simpson JL, editors. Obstetrics normal and problem pregnancies. Philadelphia: Elsevier; 2012. p. 706–41. Excellent in-depth review of pathophysiology, risk factors and evaluation of IUGR.

46. Klatsky PC, Tran ND, Caughey AB, Fujimoto VY. Fibroids and reproductive outcomes: a systematic literature review from conception to delivery. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:357–66.

47. Cooney MJ, Benson CB, Doubilet PM. Outcome of pregnancies in women with uterine duplication anomalies. J Clin Ultrasound. 1998;26(1):3–6.

48. Khader YS, Ta’ani Q. Periodontal diseases and the risk of preterm birth and low birth weight: a meta-analysis. J Periodontol. 2005;76(2):161–5.

49. Klebanoff MA, Meirik O, Berendes HW. Second-generation consequences of small-for-dates birth. Pediatrics. 1989;84(2):343–7.

50. Lin CC, Santolaya-Forgas J. Current concepts of fetal growth restriction: part I. Causes, classification, and pathophysiology. Obstet Gynecol. 1998;92(6):1044–55.

51. Khoury MJ, Erickson JD, Cordero JF, McCarthy BJ. Congenital malformations and intrauterine growth retardation: a population study. Pediatrics. 1988;82(1):83–90.

52. Wendel GD. Cytomegalovirus, genital herpes, rubella, syphilis and toxoplasmosis. In: Queenan JT, Hobbins JC, Spong CY, editors. Protocols for high-risk pregnancies: an evidence-based approach. 5th ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2010. doi:10.1002/9781444323870.ch35.

53. Adanu RMK. Malaria in pregnancy. In: Queenan JT, Hobbins JC, Spong CY, editors. Protocols for high-risk pregnancies: an evidence-based approach. 5th ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2010. doi:10.1002/9781444323870.ch37.

54. Divon MY, Weiner Z. Ultrasound in twin pregnancy. Semin Perinatol. 1995;19:404–12.

55. D’Alton ME, Simpson LL. Syndromes in twins. Semin Perinatol. 1995;19:375–86.

56. Miller J, Chauhan SP, Abuhamad AZ. Discordant twins: diagnosis, evaluation and management. Am J Obstet Gynecol. 2012;206(1):10–20. This expert review will help us in understanding the key aspects of evidence-based management of discordant twins.

57. Guenwald P. Growth of the human fetus II. Abnormal growth in twins and infants of mothers with diabetes, hypertension, or isoimmunization. Am J Obstet Gynecol. 1966;94:1120–32.

58. Ramsey EM, Donner MW: Placental Vasculature and Circulation. Philadelphia, Saunders, 1980

59. Pereira de Sousa FL, Chaiwangyen W, Morales-Prieto DM, et al: Involvement of STAT1 in proliferation and invasiveness of trophoblastic cells. Reprod Biol 17(3):218, 2017

60. Xie L, Sadovsky Y: The function of miR-519d in cell migration, invasion, and proliferation suggests a role in early placentation. Placenta 48:34, 2016

61. Zhang M, Muralimanoharan S, Wortman AC, et al: Primate-specific miR-515 family members inhibit key genes in human trophoblast di􀁷erentiation and are upregulated in preeclampsia. Proc Natl Acad Sci U S A 113(45):E7069, 2016

62. Assali NS, Dilts PV, Pentl AA, et al: Physiology of the placenta. In Assali NS (ed): Biology of Gestation, Vol I. The Maternal Organism. New York, Academic Press, 1968

63. Jones NW, Raine-Fenning NJ, Jayaprakasan K, et al: Changes in myometrial “perfusion” during normal labor as visualized by three-dimensional power Doppler angiography. Ultrasound Obstet Gynecol 33:307, 2009

64. Baron J, Shwarzman, Sheiner E, et al: Blood flow Doppler velocimetry measured during active labor. Arch Gynecol Obstet 291:837, 2015

65. Ferrazzi E, Rigano S, Padoan A, et al: Uterine artery blood flow volume in pregnant women with an abnormal pulsatility index of the uterine arteries delivering normal or intrauterine growth restricted newborns. Placenta 32:487, 2011

66. Simeone S, Marchi L, Canarutto R et al.: Doppler velocimetry and adverse outcome in labor induction for late FGR. J Matern Fetal Neonatal Med 30(3):323, 2017

67. Cappelletti M, Giannelli S, Martinelli A, et al. Lack of activation of peripheral blood dendritic cells in human pregnancies complicated by intrauterine growth restriction. Placenta. 2013;34(1):35–41.

68. Laurini R, Laurin J, Marsal K. Placental histology and fetal blood flow in intrauterine growth retardation. Acta Obstet Gynecol Scand. 1994;73:529e34.

69. Wilkins-Haug L, Roberts DJ, Morton CC. Confined placental mosaicism and intrauterine growth retardation: a case control analysis of placentas at delivery. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:44e50.

70. Sato Y, Benirschke, Marutsuka K, et al. Associations of intrauterine growth restriction with placental pathological factors, maternal factors and fetal factors; clinicopathological findings of 257 Japanese cases. Histol Histopathol. 2013;28(1):127–32.

71. Villar J, Belizan JM. The timing factor in the pathophysiology of the intrauterine growth retardation syndrome. Obstet Gynecol Surv. 1982;37(8):499–506.

72. Dashe J, McIntire D, Lucas M, et al. Effects of symmetrical and asymmetrical fetal growth on pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2000;1996(3):321–7.

73. Alfirevic Z, Stampalija T, Gyte GML. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in high-risk pregnancies. Cochrane Database Syst Rev. 2010;1:CD007529.

74. Chen HY, Chauhan SP, Ward TC, et al. Aberrant fetal growth and early, late, and postneonatal mortality: an analysis of Milwaukee births, 1996–2007. Am J Obstet Gynecol. 2011;204:261. e1–e261, e10.

75. Gardosi J, Clausson B, Francis A. The value of customised centiles in assessing perinatal mortality risk associated with parity and maternal size. Br J Obstet Gynaecol. 2009;116:1356–63.

76. von Beckerath AK, Kollmann M, Rotky-Fast C, et al. Perinatal complications and long-term neurodevelopmental outcome of infants with intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2013;208(2):130.e1–6.

77. Bernstein IM, Horbar JD, et al. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction. The Vermont Oxford Network. Am J Obstet Gynecol. 2000;182:198–206.

78. McIntire DD, Bloom SL, Casey BM, et al. Birth weight in relation to morbidity and mortality among newborn infants. N Engl J Med. 1999;340:1234–8.

79. Pallotto E, Kilbride H. Perinatal outcomes and later implications of intrauterine growth restriction. Clin Obstet Gynecol. 2006;49(2):257–69.

80. Angelica D, Giovanni O, Vassilios F. Physiopathology of intrauterine growth retardation: from classic data to metabolomics. J Maternal-Fetal Neonatal Med. 2012;25(S5):13–8.

81. Barker D. Adult consequences of fetal growth restriction. Clin Obstet Gynecol. 2006;49(2):270–83.

82. Francis JH, Permezel M, Davey MA. Perinatal mortality by birthweight centile. Aust N Z J Obstet Gynecol 2014; 54: 354- 359.

83. Barker DJ, Osmond C, Forsén TJ, Kajantie E, Eriksson JG. Trajectories of growth among children who have coronary events as adults. N Engl J Med 2005; 353: 1802- 1809.

84. Flenady V, Wojcieszek AM, Middleton P, Ellwood D, Erwich JJ, Coory M, Khong TY, Silver RM,Smith GC, Boyle FM, Lawn JE, Blencowe H, Leisher SH, Gross MM, Horey D, Farrales L, Bloomfield F, McCowan L, Brown SJ, Joseph KS, Zeitlin J, Reinebrant HE, Ravaldi C, Vannacci A, Cassidy J,Cassidy P, Farquhar C, Wallace E, Siassakos D, Heazell AE, Storey C, Sadler L, Petersen S, Frøen JF, Goldenberg RL, Lancet Ending Preventable Stillbirths study group; Lancet Stillbirths In High-Income Countries Investigator Group. Stillbirths: recall to action in high-income countries.Lancet 2016; 387: 691- 702.

85. Nohuz E, Rivière O, Coste K, Vendittelli F. Prenatal identification of small-for-gestational-age and risk of neonatal morbidity and stillbirth. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 55: 621- 628.

86. Poon LC, Tan MY, Yerlikaya G, Syngelaki A, Nicolaides KH. Birth weight in live births and stillbirths. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 602- 606.

87. Bligh LN, Flatley CJ, Kumar S. Reduced growth velocity at term is associated with adverse neonatal outcomes in non-small for gestational age infants. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol2019; 240: 125- 129.

88. Morales-Roselló J, Khalil A, Morlando M, Papageorghiou A, Bhide A, Thilaganathan B.Changes in fetal Doppler indices as a marker of failure to reach growth potential at term.Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 43: 303- 310.

89. Prior T, Paramasivam G, Bennett P, Kumar S. Are fetuses that fail to achieve their growth potential at increased risk of intrapartum compromise- Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46:460- 464.

90. Sovio U, White IR, Dacey A, Pasupathy D, Smith GCS. Screening for fetal growth restriction with universal third trimester ultrasonography in nulliparous women in the Pregnancy Outcome Prediction (POP) study: a prospective cohort study. Lancet 2015; 386: 2089- 2097.

91. Moraitis AA, Wood AM, Fleming M, Smith GC. Birth weight percentile and the risk of term perinatal death. Obstet Gynecol 2014; 124: 274- 283.

92.Vasak B, Koenen SV, Koster MP, Hukkelhoven CW, Franx A, Hanson MA, Visser GH. Human fetal growth is constrained below optimal for perinatal survival. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45: 162- 167.

93. McIntire DD, Bloom SL, Casey BM, Leveno KJ. Birth weight in relation to morbidity and mortality among newborn infants. N Engl J Med 1999; 340: 1234- 1238.

94. Gardosi J, Madurasinghe V, Williams M, Malik A, Francis A. Maternal and fetal risk factors for stillbirth: population based study. BMJ 2013; 346: f108.

95. Iliodromiti S, Mackay DF, Smith GC, Pell JP, Sattar N, Lawlor DA, Nelson SM. Customised and Noncustomised Birth Weight Centiles and Prediction of Stillbirth and Infant Mortality and Morbidity: A Cohort Study of 979,912 Term Singleton Pregnancies in Scotland. PLoS Med 2017;14: e1002228.

96. Royston P, Altman DG. Design and analysis of longitudinal studies of fetal size. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 6: 307- 312.

97. Deter RL, Lee W, Yeo L, Erez O, Ramamurthy U, Naik M, Romero R. Individualized growth assessment: conceptual framework and practical implementation for the evaluation of fetal growth and neonatal growth outcome. Am J Obstet Gynecol 2018; 218: S656- 678.

98. MacDonald TM, Hui L, Tong S, Robinson AJ, Dane KM, Middleton AL, Walker SP. Reduced growth velocity across the third trimester is associated with placental insufficiency in fetuses born at a normal birthweight: a prospective cohort study. BMC Med 2017; 15: 164.

99. Levytska K, Higgins M, Keating S, Melamed N, Walker M, Sebire NJ, Kingdom JC. Placental Pathology in Relation to Uterine Artery Doppler Findings in Pregnancies with Severe Intrauterine Growth Restriction and Abnormal Umbilical Artery Doppler Changes. Am J Perinatol2017; 34: 451- 457.

100. Burton GJ, Woods AW, Jauniaux E, Kingdom JC. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta 2009; 30: 473- 482.

101. Richardson BS, Bocking AD. Metabolic and circulatory adaptations to chronic hypoxia in the fetus. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 1998; 119: 717- 723.

102. Kiserud T, Kessler J, Ebbing C, Rasmussen S. Ductus venosus shunting in growth-restricted fetuses and the effect of umbilical circulatory compromise. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 28:143- 149.

103. Ferrazzi E, Lees C, Acharya G. The controversial role of the ductus venosus in hypoxic human fetuses. Acta Obstet Gynecol Scand 2019; 98: 823- 829.

104. Oros D, Ruiz-Martinez S, Staines-Urias E, Conde-Agudelo A, Villar J, Fabre E, Papageorghiou AT. Reference ranges for Doppler indices of umbilical and fetal middle cerebral arteries and cerebroplacental ratio: systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 53: 454- 464.

105. Ruiz-Martinez S, Papageorghiou AT, Staines-Urias E, Villar J, Gonzalez De Agüero R, Oros D.Clinical impact of Doppler reference charts on management of small-for-gestational-age fetuses: need for standardization. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 56: 166- 172.

106. Stampalija T, Ghi T, Rosolen V, Rizzo G, Ferrazzi EM, Prefumo F, Dall'Asta A, Quadrifoglio M,Todros T, Frusca T; on behalf of SIEOG working group on fetal biometric charts. Current use and performance of the different fetal growth charts in the Italian population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2020.

107. Vollgraff Heidweiller-Schreurs CA, De Boer MA, Heymans MW, Schoonmade LJ, Bossuyt PMM, Mol BWJ, De Groot CJM, Bax CJ. Prognostic accuracy of cerebroplacental ratio and middle cerebral artery Doppler for adverse perinatal outcome: systematic review and meta-analysis.Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 51: 313- 322.

108. Hecher K, Spernol R, Stettner H, Szalay S. Potential for diagnosing imminent risk to appropriate- and small-for-gestational-age fetuses by Doppler sonographic examination of umbilical and cerebral arterial blood flow. Ultrasound Obstet Gynecol 1992; 2: 266- 271.

109. Conde-Agudelo A, Villar J, Kennedy SH, Papageorghiou AT. Predictive accuracy of cerebroplacental ratio for adverse perinatal and neurodevelopmental outcomes in suspected fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2018;52: 430- 441.

110. Stampalija T, Arabin B, Wolf H, Bilardo CM, Lees C; TRUFFLE investigators. Is middle cerebral artery Doppler related to neonatal and 2-year infant outcome in early fetal growth restriction-Am J Obstet Gynecol 2017; 216: 521.e1- 13.

111. Manning FA, Snijders R, Harman CR, Nicolaides K, Menticoglou S, Morrison I. Fetal biophysical profile score. VI. Correlation with antepartum umbilical venous fetal pH. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 755- 763.

112. Turan S, Turan OM, Berg C, Moyano D, Bhide A, Bower S, Thilaganathan B, Gembruch U,Nicolaides K, Harman C, Baschat AA. Computerized fetal heart rate analysis, Doppler ultrasound and biophysical profile score in the prediction of acid-base status of growth-restricted fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 750- 756.

113. Nageotte MP, Towers CV, Asrat T, Freeman RK. Perinatal outcome with the modified biophysical profile. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1672- 1676.

114. Harman CR. Assessment of fetal health. In: Creasy R, Resnik R, and Iams J. Maternal-Fetal Medicine. ed 5. Philadelphia, 2004, Saunders

115.Ogge G, Chaiworapongsa T, Romero R, Hussein Y, Kusanovic JP, Yeo L, Kim CJ, Hassan SS.Placental lesions associated with maternal underperfusion are more frequent in early-onset than in late-onset preeclampsia. J Perinat Med 2011; 39: 641- 652.

116. Egbor M, Ansari T, Morris N, Green CJ, Sibbons PD. Morphometric placental villous and vascular abnormalities in early- and late-onset pre-eclampsia with and without fetal growth restriction. BJOG 2006; 113: 580- 589.

117. Gaccioli F, Sovio U, Cook E, Hund M, Charnock-Jones DS, Smith GCS. Screening for fetal growth restriction using ultrasound and the sFLT1/PlGF ratio in nulliparous women: a prospective cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2018; 2: 569- 581.

118. Griffin M, Seed PT, Webster L, Myers J, MacKillop L, Simpson N, Anumba D, Khalil A, Denbow M, Sau A, Hinshaw K, von Dadelszen P, Benton S, Girling J, Redman CW, Chappell LC, Shennan AH. Diagnostic accuracy of placental growth factor and ultrasound parameters to predict the small-for-gestational-age infant in women presenting with reduced symphysis-fundus height.Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 182- 190.

119. Kwiatkowski S, Bednarek-J-drzejek M, Ksel J, Tousty P, Kwiatkowska E, Cymbaluk A, Rzepka R,Chudecka-G-az A, Do--gowska B, Torbè A. sFlt-1/PlGF and Doppler ultrasound parameters in SGA pregnancies with confirmed neonatal birth weight below 10th percentile. Pregnancy Hypertens 2018; 14: 79- 85.

120. Herraiz I, Quezada MS, Rodriguez-Calvo J, Gómez-Montes E, Villalaín C, Galindo A.Longitudinal change of sFlt-1/PlGF ratio in singleton pregnancy with early-onset fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 52: 631- 638.

121. Fabjan-Vodusek V, Kumer K, Osredkar J, Verdenik I, Gersak K, Premru-Srsen T. Correlation between uterine artery Doppler and the sFlt-1/PlGF ratio in different phenotypes of placental dysfunction. Hypertens Pregnancy 2019; 38: 32- 40.

122. Baschat AA, Cosmi E, Bilardo CM, Wolf H, Berg C, Rigano S, Germer U, Moyano D, Turan S,Hartung J, Bhide A, Müller T, Bower S, Nicolaides KH, Thilaganathan B, Gembruch U, Ferrazzi E,Hecher K, Galan HL, Harman CR. Predictors of neonatal outcome in early-onset placental dysfunction. Obstet Gynecol 2007; 109: 253- 261.

123. Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, Ville Y, Hackelöer BJ, Kok HJ, Senat MV, Visser GH.Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 564- 570.

124. Ferrazzi E, Bozzo M, Rigano S, Bellotti M, Morabito A, Pardi G, Battaglia FC, Galan HL.Temporal sequence of abnormal Doppler changes in the peripheral and central circulatory systems of the severely growth-restricted fetus. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 140- 146.

125. Baschat AA, Kush M, Berg C, Gembruch U, Nicolaides KH, Harman CR, Turan OM.Hematologic profile of neonates with growth restriction is associated with rate and degree of prenatal Doppler deterioration. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 66- 72.

126. Baschat AA, Gembruch U, Harman CR. The sequence of changes in Doppler and biophysical parameters as severe fetal growth restriction worsens. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 571-577.

127. Cosmi E, Ambrosini G, D'Antona D, Saccardi C, Mari G. Doppler, cardiotocography, and biophysical profile changes in growth-restricted fetuses. Obstet Gynecol 2005; 106: 1240- 1245.

128. Ting JY, Kingdom JC, Shah PS. Antenatal glucocorticoids, magnesium sulfate, and mode of birth in preterm fetal small for gestational age. Am J Obstet Gynecol 2018; 218: S818- 828.

129. Raju TNK, Mercer BM, Burchfield DJ, Joseph GF Jr. Periviable birth: executive summary of a joint workshop by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Society for Maternal-Fetal Medicine, American Academy of Pediatrics, and American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2014; 123: 1083- 1096.

130. EXPRESS Group. Incidence of and risk factors for neonatal morbidity after active perinatal care: extremely preterm infants study in Sweden (EXPRESS). Acta Paediatr 2010; 99: 978- 992.

131. Torrance HL, Bloemen MC, Mulder EJ, Nikkels PG, Derks JB, de Vries LS, Visser GH. Predictors of outcome at 2-years of age after early intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36: 171- 177.

132. Morsing E, Asard M, Ley D, Stjernqvist K, Marsál K. Cognitive function after intrauterine growth restriction and very preterm birth. Pediatrics 2011; 127: e874- 882.

133. Bilardo CM, Hecher K, Visser GHA, Papageorghiou AT, Marlow N, Thilaganathan B, Van Wassenaer-Leemhuis A, Todros T, Marsal K, Frusca T, Arabin B, Brezinka C, Derks JB, Diemert A,Duvekot JJ, Ferrazzi E, Ganzevoort W, Martinelli P, Ostermayer E, Schlembach D, Valensise H,Thornton J, Wolf H, Lees C; TRUFFLE Group. Severe fetal growth restriction at 26-32-weeks: key messages from the TRUFFLE study. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50: 285- 290.

134. Baschat AA. Planning management and delivery of the growth-restricted fetus. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2018; 49: 53- 65.

135. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Small-for-Gestational-Age Fetus, Investigation and Management (Green-top Guideline No. 31). 2013.

136. Lees C, Marlow N, Arabin B, Bilardo CM, Brezinka C, Derks JB, Duvekot J, Frusca T, Diemert A,Ferrazzi E, Ganzevoort W, Hecher K, Martinelli P, Ostermayer E, Papageorghiou AT, Schlembach D, Schneider KT, Thilaganathan B, Todros T, van Wassenaer-Leemhuis A, Valcamonico A, Visser GH, Wolf H; TRUFFLE Group. Perinatal morbidity and mortality in early-onset fetal growth restriction: cohort outcomes of the trial of randomized umbilical and fetal flow in Europe (TRUFFLE). Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 400- 408.

137. Duhig KE, Myers J, Seed PT, Sparkes J, Lowe J, Hunter RM, Shennan AH, Chappell LC; PARROT trial group. Placental growth factor testing to assess women with suspected pre-eclampsia: a multicentre, pragmatic, stepped-wedge cluster-randomised controlled trial. Lancet 2019; 393:1807- 1818.

138. Parra-Saavedra M, Crovetto F, Triunfo S, Savchev S, Peguero A, Nadal A, Parra G, Gratacos E,Figueras F. Placental findings in late-onset SGA births without Doppler signs of placental insufficiency. Placenta 2013; 34: 1136- 1141.

139. Parra-Saavedra M, Crovetto F, Triunfo S, Savchev S, Parra G, Sanz M, Gratacos E, Figueras F.Added value of umbilical vein flow as a predictor of perinatal outcome in term small-for-gestational-age fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 189- 195.

140. Stampalija T, Thornton J, Marlow N, Napolitano R, Bhide A, Pickles T, Bilardo CM, Gordijn SJ,Gyselaers W, Valensise H, Hecher K, Sande RK, Lindgren P, Bergman E, Arabin B, Breeze AC, Wee L, Ganzevoort W, Richter J, Berger A, Brodszki J, Derks J, Mecacci F, Maruotti GM, Myklestad K,Lobmaier SM, Prefumo F, Klaritsch P, Calda P, Ebbing C, Frusca T, Raio L, Visser GHA, Krofta L,Cetin I, Ferrazzi E, Cesari E, Wolf H, Lees CC; on behalf of the TRUFFLE-2 Group. Fetal cerebral Doppler changes and outcome in late preterm fetal growth restriction: prospective cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 56: 173- 181.

141. Cruz-Martínez R, Figueras F, Hernandez-Andrade E, Oros D, Gratacos E. Fetal brain Doppler to predict cesarean delivery for nonreassuring fetal status in term small-for-gestational-age fetuses. Obstet Gynecol 2011; 117: 618- 626.

142. Severi FM, Bocchi C, Visentin A, Falco P, Cobellis L, Florio P, Zagonari S, Pilu G. Uterine and fetal cerebral Doppler predict the outcome of third-trimester small-for-gestational age fetuses with normal umbilical artery Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 225- 228.

143. Hershkovitz R, Kingdom JC, Geary M, Rodeck CH. Fetal cerebral blood flow redistribution in late gestation: identification of compromise in small fetuses with normal umbilical artery Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 15: 209- 212.

144. Oros D, Figueras F, Cruz-Martinez R, Padilla N, Meler E, Hernandez-Andrade E, Gratacos E.Middle versus anterior cerebral artery Doppler for the prediction of perinatal outcome and neonatal neurobehavior in term small-for-gestational-age fetuses with normal umbilical artery Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35: 456- 461.

145. Eixarch E, Meler E, Iraola A, Illa M, Crispi F, Hernandez-Andrade E, Gratacos E, Figueras F.Neurodevelopmental outcome in 2-year-old infants who were small-for-gestational age term fetuses with cerebral blood flow redistribution. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 894- 899.

146. Odibo AO, Riddick C, Pare E, Stamilio DM, Macones GA. Cerebroplacental Doppler ratio and adverse perinatal outcomes in intrauterine growth restriction: evaluating the impact of using gestational age-specific reference values. J Ultrasound Med 2005; 24: 1223- 1228.

147. Gramellini D, Folli MC, Raboni S, Vadora E, Merialdi A. Cerebral-umbilical Doppler ratio as a predictor of adverse perinatal outcome. Obstet Gynecol 1992; 79: 416- 420.

148. Habek D, Salihagi- A, Jugovi- D, Herman R. Doppler cerebro-umbilical ratio and fetal biophysical profile in the assessment of peripartal cardiotocography in growth-retarded fetuses. Fetal Diagn Ther 2007; 22: 452- 456.

149. Savchev S, Figueras F, Cruz-Martinez R, Illa M, Botet F, Gratacos E. Estimated weight centile as a predictor of perinatal outcome in small-for-gestational-age pregnancies with normal fetal and maternal Doppler indices. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39: 299- 303.

150. Murray E, Fernandes M, Fazel M, Kennedy SH, Villar J, Stein A. Differential effect of intrauterine growth restriction on childhood neurodevelopment: a systematic review. BJOG2015; 122: 1062- 1072.

151. Arcangeli T, Thilaganathan B, Hooper R, Khan KS, Bhide A. Neurodevelopmental delay in small babies at term: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 40: 267- 275.

152. Van Wassenaer-Leemhuis AG, Marlow N, Lees C, Wolf H; TRUFFLE investigators. The association of neonatal morbidity with long-term neurological outcome in infants who were growth restricted and preterm at birth: secondary analyses from TRUFFLE (Trial of Randomized Umbilical and Fetal Flow in Europe). BJOG 2017; 124: 1072- 1078.

153. Caradeux J, Martinez-Portilla RJ, Peguero A, Sotiriadis A, Figueras F. Diagnostic performance of third-trimester ultrasound for the prediction of late-onset fetal growth restriction: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2019; 220: 449- 459.e19.

154. Mallard EC, Williams CE, Johnston BM, Gluckman PD. Increased vulnerability to neuronal damage after umbilical cord occlusion in fetal sheep with advancing gestation. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 206- 214.

155. Figueras F, Fernandez S, Eixarch E, Gomez O, Martinez JM, Puerto B, Gratacos E. Middle cerebral artery pulsatility index: reliability at different sampling sites. Ultrasound Obstet Gynecol2006; 28: 809- 813.

156. Paules C, Dantas AP, Miranda J, Crovetto F, Eixarch E, Rodriguez-Sureda V, Dominguez C,Casu G, Rovira C, Nadal A, Crispi F, Gratacós E. Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 53: 615- 622.

157. Parra-Saavedra M, Simeone S, Triunfo S, Crovetto F, Botet F, Nadal A, Gratacos E, Figueras F. Correlation between histological signs of placental underperfusion and perinatal morbidity in late-onset small-for-gestational-age fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 149- 155.

158. Zhu MY, Milligan N, Keating S, Windrim R, Keunen J, Thakur V, Ohman A, Portnoy S, Sled JG,Kelly E, Yoo SJ, Gross-Wortmann L, Jaeggi E, Macgowan CK, Kingdom JC, Seed M. The hemodynamics of late-onset intrauterine growth restriction by MRI. Am J Obstet Gynecol 2016;214: 367.e1- 17.

159. Roberts LA, Ling HZ, Poon LC, Nicolaides KH, Kametas NA. Maternal hemodynamics, fetal biometry and Doppler indices in pregnancies followed up for suspected fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 52: 507- 514.

160. Cruz-Martinez R, Savchev S, Cruz-Lemini M, Mendez A, Gratacos E, Figueras F. Clinical utility of third-trimester uterine artery Doppler in the prediction of brain hemodynamic deterioration and adverse perinatal outcome in small-for-gestational-age fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 273- 278.

161. McCowan LM, Harding JE, Roberts AB, Barker SE, Ford C, Stewart AW. A pilot randomized controlled trial of two regimens of fetal surveillance for small-for-gestational-age fetuses with normal results of umbilical artery doppler velocimetry. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 81- 86.

162. Boers KE, Vijgen SM, Bijlenga D, van der Post JA, Bekedam DJ, Kwee A, van der Salm PC, van Pampus MG, Spaanderman ME, de Boer K, Duvekot JJ, Bremer HA, Hasaart TH, Delemarre FM,Bloemenkamp KW, van Meir CA, Willekes C, Wijnen EJ, Rijken M, le Cessie S, Roumen FJ,Thornton JG, van Lith JM, Mol BW, Scherjon SA; DIGITAT study group. Induction versus expectant monitoring for intrauterine growth restriction at term: randomised equivalence trial (DIGITAT). BMJ 2010; 341: c7087.

163. van Wyk L, Boers KE, van der Post JA, van Pampus MG, van Wassenaer AG, van Baar AL,Spaanderdam ME, Becker JH, Kwee A, Duvekot JJ, Bremer HA, Delemarre FM, Bloemenkamp KW,de Groot CJ, Willekes C, Roumen FJ, van Lith JM, Mol BW, le Cessie S, Scherjon SA; DIGITAT Study Group. Effects on (neuro)developmental and behavioral outcome at 2-years of age of induced labor compared with expectant management in intrauterine growth-restricted infants: long-term outcomes of the DIGITAT trial. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 406. e1- 7.

164. Boers KE, van Wyk L, van der Post JA, Kwee A, van Pampus MG, Spaanderdam ME, Duvekot JJ, Bremer HA, Delemarre FM, Bloemenkamp KW, de Groot CJ, Willekes C, Rijken M, Roumen FJ,Thornton JG, van Lith JM, Mol BW, le Cessie S, Scherjon SA; DIGITAT Study Group. Neonatal morbidity after induction vs expectant monitoring in intrauterine growth restriction at term: a subanalysis of the DIGITAT RCT. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 344. e1- 7.

165. Savchev S, Figueras F, Gratacos E. Survey on the current trends in managing intrauterine growth restriction. Fetal Diagn Ther 2014; 36: 129- 135.

166. Meher S, Hernandez-Andrade E, Basheer SN, Lees C. Impact of cerebral redistribution on neurodevelopmental outcome in small-for-gestational-age or growth-restricted babies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 398- 404.

167. Hernandez-Andrade E, Stampalija T, Figueras F. Cerebral blood flow studies in the diagnosis and management of intrauterine growth restriction. Curr Opin Obstet Gynecol 2013;25: 138- 144.

168. DeVore GR. The importance of the cerebroplacental ratio in the evaluation of fetal well-being in SGA and AGA fetuses. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 5- 15.

169. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins-Obstetrics and the Society for Maternal-Fetal Medicine. ACOG Practice Bulletin No. 204: Fetal Growth Restriction. Obstet Gynecol 2019; 133: e97- 109.

170. Lausman A, McCarthy FP, Walker M, Kingdom J. Screening, diagnosis, and management of intrauterine growth restriction. J Obstet Gynaecol Can 2012; 34: 17- 28.

Crossref PubMed Google Scholar

171.  Institute of Obstetricians and Gynaecologists, Royal College of Physicians of Ireland and Directorate of Clinical Strategy and Programmes, Health Service Executive. Guideline No 28. Fetal growth restriction - recognition, diagnosis & management. 2017.

172. Vayssière C, Sentilhes L, Ego A, Bernard C, Cambourieu D, Flamant C, Gascoin G, Gaudineau A, Grangé G, Houfflin-Debarge V, Langer B, Malan V, Marcorelles P, Nizard J, Perrotin F, Salomon L, Senat MV, Serry A, Tessier V, Truffert P, Tsatsaris V, Arnaud C, Carbonne B. Fetal growth restriction and intra-uterine growth restriction: guidelines for clinical practice from the French College of Gynaecologists and Obstetricians. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 193: 10- 18.

173. New Zealand Maternal Fetal Medicine Network. Guideline for the management of suspected small for gestational age singleton pregnancies and infants after 34-weeks' gestation. New Zealand Maternal Fetal Medicine Network; 2014.

174. Magann EF, Haram K, Ounpraseuth S, Mortensen JH, Spencer HJ, Morrison JC. Use of antenatal corticosteroids in special circumstances: a comprehensive review. Acta Obstet Gynecol Scand 2017; 96: 395- 409.

Wiley Online Library PubMed Web of Science®Google Scholar

175. Simchen MJ, Alkazaleh F, Adamson SL, Windrim R, Telford J, Beyene J, Kingdom J. The fetal cardiovascular response to antenatal steroids in severe early-onset intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 296- 304.

176. Wolf HT, Huusom LD, Henriksen TB, Hegaard HK, Brok J, Pinborg A. Magnesium sulphate for fetal neuroprotection at imminent risk for preterm delivery: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BJOG 2020. DOI: 10.1111/1471-0528.16238.

177. Antenatal Magnesium Sulfate for Neuroprotection Guideline Development Panel. Antenatal Magnesium Sulphate Prior to Preterm Birth for Neuroprotection of the Fetus, Infant and Child. Adelaide: University of Adelaide, Australia 2010.

178. Stockley EL, Ting JY, Kingdom JC, McDonald SD, Barrett JF, Synnes AR, Monterrosa L, Shah PS;Canadian Neonatal Network; Canadian Neonatal Follow-up Network; Canadian Preterm Birth Network Investigators. Intrapartum magnesium sulfate is associated with neuroprotection in growth-restricted fetuses. Am J Obstet Gynecol 2018; 219: 606.e1- 8.

179 GRIT Study Group. A randomised trial of timed delivery for the compromised preterm fetus: short term outcomes and Bayesian interpretation. BJOG 2003; 110: 27- 32.

180. Thornton JG, Hornbuckle J, Vail A, Spiegelhalter DJ, Levene M; GRIT study group. Infant wellbeing at 2-years of age in the Growth Restriction Intervention Trial (GRIT): multicentred randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 513- 520.

181. Lees CC, Marlow N, van Wassenaer-Leemhuis A, Arabin B, Bilardo CM, Brezinka C, Calvert S,Derks JB, Diemert A, Duvekot JJ, Ferrazzi E, Frusca T, Ganzevoort W, Hecher K, Martinelli P,Ostermayer E, Papageorghiou AT, Schlembach D, Schneider KT, Thilaganathan B, Todros T,Valcamonico A, Visser GH, Wolf H; TRUFFLE study group. 2 year neurodevelopmental and intermediate perinatal outcomes in infants with very preterm fetal growth restriction (TRUFFLE): a randomised trial. Lancet 2015; 385: 2162- 2172.

182. Knight HE, Cromwell DA, Gurol-Urganci I, Harron K, van der Meulen JH, Smith GCS.Perinatal mortality associated with induction of labour versus expectant management in nulliparous women aged 35-years or over: An English national cohort study. PLoS Med 2017; 14: e1002425.

183. Stock SJ, Ferguson E, Duffy A, Ford I, Chalmers J, Norman JE. Outcomes of elective induction of labour compared with expectant management: population based study. BMJ 2012; 344:e2838.

184. Walker KF, Bugg GJ, Macpherson M, McCormick C, Grace N, Wildsmith C, Bradshaw L,Smith GC, Thornton JG; 35/39 Trial Group. Randomized Trial of Labor Induction in Women 35-Years of Age or Older. N Engl J Med 2016; 374: 813- 822.

185. Grobman WA, Rice MM, Reddy UM, Tita ATN, Silver RM, Mallett G, Hill K, Thom EA, El-Sayed YY, Perez-Delboy A, Rouse DJ, Saade GR, Boggess KA, Chauhan SP, Iams JD, Chien EK, Casey BM,Gibbs RS, Srinivas SK, Swamy GK, Simhan HN, Macones GA; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Labor Induction versus Expectant Management in Low-Risk Nulliparous Women. N Engl J Med2018; 379: 513- 523.

186. Cheng YW, Kaimal AJ, Snowden JM, Nicholson JM, Caughey AB. Induction of labor compared to expectant management in low-risk women and associated perinatal outcomes.Am J Obstet Gynecol 2012; 207: 502.e1- 8.

Crossref Web of Science®Google Scholar

187. Crispi F, Figueras F, Cruz-Lemini M, Bartrons J, Bijnens B, Gratacos E. Cardiovascular programming in children born small for gestational age and relationship with prenatal signs of severity. Am J Obstet Gynecol 2012; 207: 121.e1- 9.

188. Stampalija T, Casati D, Monasta L, Sassi R, Rivolta MW, Muggiasca ML, Bauer A, Ferrazzi E.Brain sparing effect in growth-restricted fetuses is associated with decreased cardiac acceleration and deceleration capacities: a case-control study. BJOG 2016; 123: 1947- 1954.

189. Rigano S, Bozzo M, Ferrazzi E, Bellotti M, Battaglia FC, Galan HL. Early and persistent reduction in umbilical vein blood flow in the growth-restricted fetus: a longitudinal study. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 834- 838.

190. Ferrazzi E, Rigano S, Padoan A, Boito S, Pennati G, Galan HL. Uterine artery blood flow volume in pregnant women with an abnormal pulsatility index of the uterine arteries delivering normal or intrauterine growth restricted newborns. Placenta 2011; 32: 487- 492.

191. Spencer R, Ambler G, Brodszki J, Diemert A, Figueras F, Gratacós E, Hansson SR, Hecher K,Huertas-Ceballos A, Marlow N, Marsál K, Morsing E, Peebles D, Rossi C, Sebire NJ, Timms JF,David AL; EVERREST Consortium. EVERREST prospective study: a 6-year prospective study to define the clinical and biological characteristics of pregnancies affected by severe early onset fetal growth restriction. BMC Pregnancy Childbirth 2017; 17: 43.

192. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennström M, Olovsson M, Brennecke SP, Stepan H, Allegranza D, Dilba P, Schoedl M, Hund M, Verlohren S. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med 2016; 374: 13- 22.

193. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, Sibai BM, Epstein FH, Romero R,Thadhani R, Karumanchi SA; CPEP Study Group. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med 2006; 355: 992- 1005.

194. Sharp A, Cornforth C, Jackson R, Harrold J, Turner MA, Kenny LC, Baker PN, Johnstone ED,Khalil A, von Dadelszen P, Papageorghiou AT, Alfirevic Z; STRIDER group. Maternal sildenafil for severe fetal growth restriction (STRIDER): a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet Child Adolesc Health 2018; 2: 93- 102.

195. Groom KM, McCowan LM, Mackay LK, Lee AC, Gardener G, Unterscheider J, Sekar R,Dickinson JE, Muller P, Reid RA, Watson D, Welsh A, Marlow J, Walker SP, Hyett J, Morris J, Stone PR, Baker PN. STRIDER NZAus: a multicentre randomised controlled trial of sildenafil therapy in early-onset fetal growth restriction. BJOG 2019; 126: 997- 1006.

196. Groom KM, Ganzevoort W, Alfirevic Z, Lim K, Papageorghiou AT; STRIDER Consortium.Clinicians should stop prescribing sildenafil for fetal growth restriction (FGR): comment from the STRIDER Consortium. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 52: 295- 296.

197. Valensise H, Vasapollo B, Novelli GP, Giorgi G, Verallo P, Galante A, Arduini D. Maternal and fetal hemodynamic effects induced by nitric oxide donors and plasma volume expansion in pregnancies with gestational hypertension complicated by intrauterine growth restriction with absent end-diastolic flow in the umbilical artery. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: 55- 64.